Πως η μεταβολομική μπορεί να βελτιώσει τα αποτελέσματα της εξωσωματικής γονιμοποίησης; Συγκεκριμένες απαντήσεις σε έναν άλυτο γρίφο

του Καθηγητή της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, Χ. Συριστατίδη

Ενώ υπάρχει συνεχής ερευνητική δραστηριότητα στο επίπεδο της χρήσης και αξιοποίησης της μεταβολομικής, αυτό δεν κατάφερε να βελτιώσει τα ποσοστά επιτυχίας στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή μέχρι στιγμής.

Όπως περιγράφηκε πρόσφατα, ο όρος «μεταβολομική» στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή αναφέρεται στα μεταβολικά προϊόντα που βρίσκονται σε συγκεκριμένα βιολογικά υλικά ή μέσα. Έτσι, αναφορικά με το ενδομήτριο, ο όρος σχετίζεται με την ικανότητά του να είναι δεκτικό, για το ωοκύτταρο, αναφέρεται στη γονιμοποιητική του λειτουργικότητα και ικανότητα, και εκτιμάται κυρίως μέσω της ανάλυσης του ωοθυλακικού υγρού, ενώ τέλος στο έμβρυο, η προσέγγιση πραγματοποιείται συνήθως μέσω της ανάλυσης της καλλιέργειάς του.

Η ενσωμάτωση της μεταβολομικής στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή θα μπορούσε να βοηθήσει στην επιλογή βιώσιμων εμβρύων και ικανών ωοκυττάρων, καθώς και στη δημιουργία ενός υγιούς και δεκτικού ενδομητρίου για εμφύτευση. Συγκεκριμένα, η μεταβολομική θα μπορούσε να βελτιώσει τις σχετικές διαδικασίες και να αυξήσει τα ποσοστά επιτυχίας RT μειώνοντας τις αποτυχίες εμφύτευσης, τις αποβολές, τις πολύδυμες εγκυμοσύνες, τις έκτοπες κυήσεις και τις εμβρυϊκές ανωμαλίες, ανακουφίζοντας έτσι τις συναισθηματικές και κοινωνικοοικονομικές συνέπειες που τις συνοδεύουν.

Υπάρχουν διάφοροι λόγοι για τους οποίους η μεταβολομική δεν έχει ακόμη την απαραίτητη αποτελεσματικότητα. Ένα από αυτά περιλαμβάνει τους διαφορετικούς φαινότυπους υπογονιμότητας τις οποίες περιγράφουν οι αναφορές. Οι δείκτες εφεδρείας των ωοθηκών μπορούν να επηρεάσουν τη μεταβολομική του ορού και ταυτόχρονα να ασκήσουν επίδραση στη μεταβολομική του ωοθυλακικού υγρού και των εμβρύων. Αν και αυτό είναι ένα ζήτημα που απαιτεί περαιτέρω έρευνα, δεν μπορεί κανείς να αποκλείσει την πιθανότητα διαφορετικοί φαινότυποι υπογονιμότητας να αποτελούν σημαντικούς παράγοντες σύγχυσης στη συσχέτιση μεταξύ μεταβολομικής και έκβασης της εξωσωματικής γονιμοποίησης. Άλλες υποκείμενες καταστάσεις υπογονιμότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών και της ενδομητρίωσης, μπορεί να επηρεάσουν σημαντικά τη μεταβολομική του ωοθυλακικού υγρού. Ένας άλλος λόγος είναι η διαφοροποίηση που αφορά τα συστατικά των μέσων καλλιέργειας. Η επίδραση της σύνθεσης των μέσων καλλιέργειας εμβρύου στη μεταβολική δραστηριότητα του εμβρύου είναι υψίστης σημασίας, όπως και οι διαφορετικοί χειρισμοί των χρησιμοποιημένων μέσων καλλιέργειας. Θα πρέπει επίσης να ληφθούν υπόψη οι διαφορές στη μεταβολομική μεταξύ ζώων και ανθρώπων. Για παράδειγμα, υπάρχουν σημαντικές διαφορές στον μεταβολισμό μεταξύ των ανθρώπων και των μοντέλων βοοειδών που χρησιμοποιούνται πειραματικά για την παροχή πληροφοριών σχετικά με τον μεταβολισμό των εμβρύων, έτσι ώστε τα στοιχεία που προέρχονται από μελέτες σε ζώα δεν μπορούν να προεκταθούν για να εξηγήσουν ή να αλληλεπιδράσουν με την ανθρώπινη φυσιολογία. Στο ίδιο πλαίσιο, καθώς η ανάλυση εντός των κυττάρων των ωοκυττάρων/εμβρύων τα εκθέτει σε επεμβατική προετοιμασία, όπως η φυγοκέντρηση και η NMR, μπορεί να προκύψουν ηθικά ζητήματα. Σημειώνεται ότι οι πιθανές μακροπρόθεσμες επιζήμιες επιπτώσεις δεν έχουν ακόμη αξιολογηθεί.

Τέλος, μπορεί να υπάρχουν αρκετά τεχνικά ζητήματα που περιορίζουν την πρακτικότητα και τη συνήθη χρήση της τεχνολογίας NMR σε κλινικές IVF, όπως η απαίτηση χρόνου για ανάλυση NMR και η τεχνογνωσία που απαιτείται για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων NMR. Όλοι αυτοί οι παράγοντες οδηγούν στην παροχή αποτελεσμάτων που είναι λιγότερο ερμηνεύσιμα από τους κλινικούς ιατρούς και σε μια εποχή που δεν μπορούν εύκολα να συμβαδίσουν με τη ροή της καθημερινής κλινικής πρακτικής.

Προτείνεται λοιπόν από τους ερευνητές ένας συγκεκριμένος αλγόριθμος που θα μπορούσε να λύσει τον επιστημονικό αυτόν γρίφο.

Όσον αφορά την τεχνική στα ζώα, επειδή υπάρχουν σημαντικές διαφορές στον μεταβολισμό μεταξύ βοοειδών και ανθρώπων, όπως στις μεταβολικές απαιτήσεις, την αρχιτεκτονική της χρωματίνης και τα χρονοδιαγράμματα ανάπτυξης, αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στα τελικά συμπεράσματα.

Επιπλέον, ένα κρίσιμο βήμα είναι η τυποποίηση των μεταβλητών όσον αφορά την ίδια τη μέθοδο, είτε ως συμπληρωματικό είτε ως ανεξάρτητο εργαλείο για την επιλογή εμβρύου είτε για την αξιολόγηση ωοκυττάρου/ενδομήτριου.

Απαιτούνται επίσης μελέτες δοκιμές που διεξάγονται σωστά (συγκεκριμένα τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT)) που περιλαμβάνουν συγκεκριμένες υπογόνιμες ομάδες-στόχους, οι οποίες περιλαμβάνουν τα ποσοστά ζώντων γεννήσεων και αποβολών ως κύρια έκβασή τους. Επιπλέον, αυτά πρέπει να εκτελούνται με το κατάλληλο μέγεθος δείγματος που έχει υπολογιστεί εκ των προτέρων. Θα πρέπει επίσης να αξιολογηθεί η πιθανότητα βραχυπρόθεσμων ή μακροπρόθεσμων επιβλαβών επιπτώσεων στον ιστό που εμπλέκεται όταν εφαρμόζεται NMR, για παράδειγμα, καθώς μπορεί να έχει επιζήμια επίδραση.

Μέσω της ανακάλυψης νέων βιοδεικτών, τα μοριακά μονοπάτια θα μπορούσαν να αξιολογηθούν πιο αποτελεσματικά. Η πολυπλοκότητα των φαινομένων που αφορούν αυτές τις διαδρομές συνίσταται σε ένα σημαντικό εμπόδιο που μπορεί να παρακαμφθεί μέσω της συλλογής μεγάλων ποσοτήτων δεδομένων μαζί με σημαντική υπολογιστική ισχύ για την επεξεργασία δεδομένων. Ένα βήμα προς αυτή την κατεύθυνση θα μπορούσε να είναι ένα κοινό πάνελ -κατά προτίμηση διεθνές- στο οποίο όλοι οι βιοδείκτες που ανακαλύπτονται με NMR και που αφορούν συγκεκριμένους υπογόνιμους πληθυσμούς με διαφορετικούς φαινότυπους ή αιτιολογίες, όπως εκείνους με επαναλαμβανόμενες αποτυχίες εμφύτευσης ή κακή/υψηλή απόκριση στη διέγερση των ωοθηκών, αποθηκεύονται. Ένας ιδανικός συνδυασμός βέβαια θα ήταν η εφαρμογή της τεχνητής νοημοσύνης.

Πηγή: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8469471/