Ο πεπτιδομιμητικός αναστολέας Nirmatrelvir® (paxlovid) είναι η ένωση της χρονιάς 2021

Ο πεπτιδομιμητικός αναστολέας Nirmatrelvir® (paxlovid) κατά του νέου κορωνοϊού SARS-CoV-2, ανακηρύχθηκε ως η καλύτερη χημική ένωση της χρονιάς 2021, από τον ιστότοπο Drug Hunter. Οι φοιτητές του τμήματος Φαρμακευτικής του ΕΚΠΑ, Καρολίνα Μπάραν, Κυριάκος Διονυσόπουλος, Κωνσταντίνα Σταυροπούλου και ο Επικ. Καθηγητής Φαρμακευτικής Χημείας Ιωάννης Παπαναστασίου παραθέτουν μία σύντομη αναφορά στη σχετική δημοσίευση: https://drughunter.com/small-molecule-of-the-year-2021/

Ο ιστότοπος Drug Hunter είναι μία αξιόλογη πηγή πληροφοριών στο φαρμακευτικό πεδίο που ενημερώνει την επιστημονική κοινότητα για τις εξελίξεις και την πρωτοπορία στη φαρμακευτική βιομηχανία. Οι αναγνώστες και συνδρομητές του ιστότοπου κλήθηκαν να αξιολογήσουν 168 χημικές ενώσεις χαμηλού Μ.Β. που δημοσιεύτηκαν για πρώτη φορά το 2021. Η επιλογή των ενώσεων έγινε από δεκάδες χιλιάδες δημοσιευμένα άρθρα από τα κορυφαία επιστημονικά ιδρύματα παγκοσμίως. Σε αυτήν την ψηφοφορία ξεχώρισαν 12 φαρμακομόρια, εκτός του paxlovid, από διαφορετικές θεραπευτικές κατηγορίες, όπως ο αναστολέας MRTX1133 των ογκογονιδίων KRAS(G12D), ο αναστολέας MΚ-0616 των υποδοχέων PCSK9 που σχετίζονται με τον μεταβολισμό των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, ο πρωτεϊνικός αποικοδομητής ARV-471 που σχετίζεται με την θεραπεία του καρκίνου του μαστού(ΕR+/HER2) και ο εκλεκτικός αναστολέας ΚΒ-0742 της κινάσης CDK9.

Η ένωση plaxovid είναι αναστολέας της κύριας πρωτεάσης (Mpro/3CL^pro) του ιού SARS-CoV-2. Η κύρια πρωτεάση (Mpro/3CL^pro) αποικοδομεί μια μεγάλη πολυπρωτεΐνη, η οποία διασπάται σε 11 διαφορετικές θέσεις, με αποτέλεσμα να προκύπτουν μικρότερες μη δομικές πρωτεΐνες, ζωτικής σημασίας για την αναπαραγωγή του ιού. Αυτό το ιικό ένζυμο δεν έχει αντιστοιχία με καμία άλλη λειτουργικά ανάλογη ανθρώπινη πρωτεΐνη και καθίσταται εξειδικευμένος και συνακόλουθα ασφαλής στόχος για την αντι-ιική θεραπεία. Επιπλέον, το ενεργό κέντρο της πρωτεΐνης Mpro/3CL^pro παρουσιάζει υψηλή συντηρητικότητα στις διάφορες παραλλαγές και στελέχη των κορωνοϊών, γεγονός που προσδίδει ένα συγκριτικό πλεονέκτημα αυτού του στόχου, έναντι άλλων στόχων για την καταπολέμηση του ιού, όπως για παράδειγμα η ακιδωτή πρωτεΐνη (spike protein) που υφίσταται μεταλλάξεις. Η ένωση plaxovid μειώνει τον κίνδυνο νοσηλείας και θανάτου κατά 89%, εφόσον ληφθεί εντός 3 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων και κατά 88%, όταν ληφθεί εντός 5 ημερών. Αξίζει να σημειωθεί ότι το φάρμακο παρουσιάζεται να είναι δραστικό έναντι της παραλλαγής οmicron (BA.1, BA.2), και πιθανώς να μειώνει την εμφάνιση μακροχρόνιων συνεπειών της νόσου COVID-19 (long haulers’ effect). Ενδεικτικά, το δεύτερο νέο φάρμακο κατά της νόσου COVID-19, Lagevrio® (molnupiravir), που ήδη συνταγογραφείται και χορηγείται στη χώρα μας, είχε αρχικά 48% επιτυχία στη μείωση των νοσηλειών και θανάτων, που τελικά επαναξιολογήθηκε σε 30%.

 Η ανάπτυξη και η παραγωγή του νέου αυτού φαρμάκου έγινε εντυπωσιακά γρήγορα. Αρχικά, η εταιρεία Pfizer χρηματοδότησε την ανάπτυξη πεπτιδομιμητικών αναστολέων κατά του ιού SARS, τo 2000. Αυτή η προσπάθεια απέδωσε το σχεδιασμό της ένωσης P00835231 που έφτασε μέχρι το στάδιο προκλινικών μελετών, αλλά εγκαταλείφθηκε λόγω της εξάλειψης του ιού. Όταν, στις αρχές του 2020, βρέθηκε ότι η κύρια πρωτεάση (Mpro/3CL^pro) του νέου κορωνοϊού SARS-CoV-2 έχει 96% ομοιότητα γενετικής αλληλουχίας με την αντίστοιχη πρωτεΐνη του αρχικού κορωνοϊού SARS-CoV, τότε το ενδιαφέρον αναθερμάνθηκε. Η φαρμακολογική μελέτη της ένωσης PF-00835231 έδειξε ότι έχει την ίδια αποτελεσματικότητα και για τα δύο στελέχη, SARS-CoV και SARS-CoV-2. Η εμπειρία από την επιτυχία προηγούμενων πεπτιδομιμητικών φαρμάκων έναντι άλλων ιών, όπως του HIV και HCV, οδήγησε στις δομικές τροποποιήσεις του φαρμακομορίου PF-00835231 με σκοπό τη βελτίωση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων και την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας του, με αποτέλεσμα την per os χορήγηση. Αυτή η διαδικασία περιέλαβε το σχεδιασμό 600 περίπου νέων χημικών ενώσεων και τη μελέτη 80 συμπλόκων συγκρυστάλλωσης ενζύμου-υποστρώματος, μέχρι την ταυτοποίηση της επιθυμητής ένωσης, τον Οκτώβριο του 2020. Η εύρεση της δραστικής ένωσης έγινε μόλις 6 μήνες μετά την επανεκκίνηση του προγράμματος της Pfizer και η έκτακτη αδειοδότηση έλαβε χώρα σε λιγότερο από ένα χρόνο από την χορήγηση της πρώτης δόσης σε ασθενή. Συνοπτικά, από την αρχή της μελέτης έως το στάδιο της έγκρισης μεσολάβησαν 20 μήνες, γεγονός πρωτόγνωρο σε σύγκριση με το 12ετές χρονικό πλαίσιο ανάπτυξης των φαρμάκων. Αυτή η ταχεία ανακάλυψη και ανάπτυξη του φαρμάκου αποτελεί απόδειξη για την πρόοδο της επιστήμης και της βιομηχανίας σε λιγότερο από δύο δεκαετίες.