Πλειοτροπικές δράσεις της Τινζαπαρίνης

Καραμούζης Μιχάλης, Παθολόγος Ογκολόγος, Καθηγητής, Εργαστήριο Βιολογικής Χημείας, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ

Ο καρκίνος του παγκρέατος (PC) αποτελεί την τέταρτη αιτία θανάτου από κακοήθη νεοπλάσματα, με ποσοστό πενταετούς επιβίωσης μόλις 9%. Η συχνότητα του καρκίνου του παγκρέατος αυξάνεται σταθερά τα τελευταία χρόνια και προβλέπεται ότι θα γίνει η δεύτερη αιτία θανάτου από κακοήθειες στις δυτικές χώρες έως το 2030. Αιτίες της χαμηλής επιβίωσης θεωρούνται η καθυστερημένη διάγνωση, η χαμηλή αποτελεσματικότητα της επικουρικής χημειοθεραπείας μετά από χειρουργική επέμβαση, οι μη ανιχνεύσιμες μικρομεταστάσεις και η ανάπτυξη ανθεκτικότητας στα φάρμακα. Οι ασθενείς με PC παρουσιάζουν ταχεία εξέλιξη της νόσου και λίγοι από αυτούς επιβιώνουν περισσότερο από ένα χρόνο.

Ένας σημαντικός λόγος αποτυχίας των θεραπευτικών σχημάτων αποτελεί το μικροπεριβάλλον του όγκου. Ο PC αποτελείται από μια μειοψηφία νεοπλασματικών επιθηλιακών κυττάρων που περιβάλλονται από ένα δεσμοπλαστικό στρώμα υψηλής πυκνότητας που αντιπροσωπεύει το 60-90% της συνολικής μάζας του όγκου. Κύρια χαρακτηριστικά όπως η δεσμοπλασία, η μη φυσιολογική αγγείωση και η ενεργοποίηση ινοβλαστών, όπως και η δημιουργία ανοσοκατασταλτικού περιβάλλοντος.

Ως εκ τούτου, η στόχευση του μικροπεριβάλλοντος έχει γίνει το επίκεντρο της έρευνας πρώτης γραμμής. Οι περισσότερες από τις έως τώρα προσπάθειες που πραγματοποιήθηκαν είχαν μικρή επίδραση ή ακόμη και επιδείνωσαν τα αποτελέσματα σε προκλινικά μοντέλα. Η τρέχουσα έρευνα επικεντρώνεται στη συνδυαστική θεραπεία που στοχεύει τόσο τα καρκινικά όσο και τα στρωματικά κύτταρα. Η υπόθεσή μας βασίζεται στην αποτελεσματικότητα της τυπικής χημειοθεραπείας ενώ προσθέτουμε την τινζαπαρίνη ως επικουρική ουσία για να επιτευχθεί η εξομάλυνση του μικροπεριβάλλοντος. Η τινζαπαρίνη συνιστάται ως επιλογή πρώτης γραμμής για τη θεραπεία και την πρωτογενή προφύλαξη της φλεβικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς με PC. Η τινζαπαρίνη εκτός από τον βασικό της ρόλο, αυτό της θρομβοπροφύλαξης, εμφανίζει και αντι-νεοπλασματικές ιδιότητες. Αυτές είναι: α) αναστολή του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων με αποκλεισμό της οδού ERK β) αναστολή της αγγειογένεσης γ) μείωση του μεταστατικού δυναμικού μέσω αναστολής του άξονα CXCR4-CXCL12 δ) αναστολή της δράσης της ηπαρινάσης και ε) αναστροφή της χημειοανθεκτικότητας.

Για να διαπιστώσουμε αν πράγματι η τινζαπαρίνη έχει όφελος και στη μείωση του όγκου, πραγματοποιήθηκαν αρχικά προκλινικά πειράματα χρησιμοποιώντας ανθρώπινες κυτταρικές σειρές αλλά και μύες. Τα αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά καθώς τα in vitro πειράματα έδειξαν ότι ο τριπλός συνδυασμός με τινζαπαρίνη, nab-paclitaxel και γεμσιταβίνη, μειώνει την έκφραση του VEGFR2 σε κυτταρικές σειρές PC με μεταλλαγή στο KRAS. Μόνο ο τριπλός συνδυασμός προκαλεί μείωση των επιπέδων p-ERK. Ο τριπλός συνδυασμός μείωσε τη βιωσιμότητα των κυττάρων κατά περίπου 50% μέσω απόπτωσης των κυτταρικών σειρών PC που φέρουν μεταλλάξεις KRAS. Σχετικά με τα in vivo πειράματα είναι αξιοσημείωτο ότι η μείωση του όγκου που παρατηρήθηκε σε μύες που έλαβαν την τριπλή συνδυαστική θεραπεία ήταν 74,5% σε σύγκριση με τους μύες ελέγχου. Η προσθήκη της τινζαπαρίνης στο τριπλό σχήμα παρείχε επιπλέον μείωση του όγκου κατά 24,3% σε σύγκριση με τον διπλό συνδυασμό (γεμσιταβίνη συν nab-paclitaxel). Τα αποτελέσματά μας τονίζουν την αντι-νεοπλασματική δράση της τινζαπαρίνης όταν συνδυάζεται με nab-paclitaxel και γεμσιταβίνη και αυτή η ουσιαστική επίδραση είναι αποτέλεσμα της ενορχηστρωμένης δράσης πολλαπλών οδών που επηρεάζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την απόπτωση και τη νεοαγγειογένεση.

Παράλληλα με την παραπάνω μελέτη εκπονήθηκε και μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης, η PaCT (Pancreatic cancer & tinzaparin), που συνέλεξε δεδομένα σχετικά με την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό PC που έλαβαν θρομβοπροφύλαξη με τινζαπαρίνη κατά τη διάρκεια χημειοθεραπείας με nab-paclitaxel και γεμσιταβίνη. Σε αυτή τη μελέτη, ο διάμεσος χρόνος PFS ήταν 7,9 μήνες. Από 14 παρόμοιες μελέτες (συνολικά 2994 ασθενείς), που εντοπίστηκαν μέσω συστηματικής αναζήτησης, διαπιστώθηκε ότι το σταθμισμένο PFS των ασθενών που έλαβαν Nab-P και G αλλά όχι αντιπηκτική αγωγή ήταν 5,6 μήνες. Επομένως, οι ασθενείς που έλαβαν τινζαπαρίνη είχαν 39,54% υψηλότερο PFS από τους ασθενείς χωρίς θρομβοπροφύλαξη (p < 0,05). Η τινζαπαρίνη χορηγήθηκε σε «υπερ-προληπτικές» δόσεις 10.000 Anti-Xa IU (175 UI/Kg) ή ακόμη υψηλότερες, πλήρους θεραπείας.

Από τη στιγμή λοιπόν που οι παραπάνω 2 μελέτες είχαν ενθαρρυντικά και ελπιδοφόρα αποτελέσματα, το επόμενο βήμα ήταν να σχεδιασθεί μία προοπτική τυχαιοποιημένη κλινική  μελέτη φάσεως ΙΙΙ για να εδραιωθούν περαιτέρω τα παραπάνω ευρήματα και να διαπιστωθεί το όφελος στους ασθενείς με PC. Συγκεκριμένα, οι στόχοι της μελέτης imPaCT-PRO είναι: i) να αξιολογηθεί η επίδραση της τινζαπαρίνης στην PFS των ασθενών και ii) να διερευνηθούν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μακροπρόθεσμης πρόληψης της VTE με ταυτόχρονη χορήγηση τινζαπαρίνης [(175 Anti-Xa IU/Kgr σωματικού βάρους, με υποδόρια (SC) χορήγηση μία φορά ημερησίως (OD)], κατά τη διάρκεια της πρώτης γραμμής χημειοθεραπείας με Nab-P + G για προχωρημένο ή μεταστατικό PC (Εικόνα 1).

Από τα παραπάνω υπογραμμίζεται η συνεισφορά της βασικής, μεταφραστικής και κλινικής έρευνας ξεχωριστά, αλλά και αντικατοπτρίζεται η αξία της συνεργασίας μεταξύ τους, για να επιτευχθεί το βέλτιστο αποτέλεσμα για την υγεία του ανθρώπου.

Σχετική Βιβλιογραφία:

Sarantis, P., Bokas, A., Papadimitropoulou, A., Koustas, E., Theocharis, S., Papakotoulas, P., Schizas, D., Papalampros, A., Felekouras, E., Papavassiliou, A. G., & Karamouzis, M. V. (2021). Combinatorial Treatment of Tinzaparin and Chemotherapy Can Induce a Significant Antitumor Effect in Pancreatic Cancer. International journal of molecular sciences, 22(13), 7053. https://doi.org/10.3390/ijms22137053

Karamouzis, M. V., Athanasiadis, I., Samelis, G., Vallilas, C., Bokas, A., Nikolaidi, A., Dimitriadou, A., Sarantis, P., Pistamaltzian, N., Schizas, D., Papalampros, A., Felekouras, E., Dimitroulis, D., Antoniou, E., Sotiropoulos, G., & Papakotoulas, P. (2021). The Impact of Thromboprophylaxis on the Survival of Patients with Advanced Pancreatic Cancer. The Pancreatic Cancer and Tinzaparin (PaCT) Study. Cancers, 13(12), 2884. https://doi.org/10.3390/cancers13122884