Δραστηριότητα του Εργαστηρίου Ανόργανης Χημείας του Τμήματος Χημείας του ΕΚΠΑ

ΤΙΤΛΟΣ ΕΡΓΟΥ: Πρόοδος στη ανάπτυξη αναστολέων του ειδικού υποδοχέα του Παράγοντα Ενεργοποίησης των Αιμοπεταλίων (Platelet-Activating Factor, PAF) που βασίζεται σε συνδυασμό ανόργανων ιόντων με οργανικές ενώσεις. Θεραπευτική δυναμική τους για την αντιμετώπιση ασθενειών που σχετίζονται με τη φλεγμονή (αντιφλεγμονώδης δράση) και θρόμβωση.

1) Αναφορές της ερευνητικής μας εργασίας σε δύο πολύ σημαντικά διεθνή περιοδικά

A) Recent advances in biological activities of rhodium complexes: Their applications in drug discovery research, Marzieh Sohrabi, Mina Saeedi, Bagher Larijani, Mohammad Mahdavi, European Journal of Medicinal Chemistry 216 (2021) 113308; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523421001574?via%3Dihub.

References
[35] C. Demopoulos, R. Pinckard, D. Hanahan, Evidence for 1-O-alkyl-2-acetyl-snglyceryl-3-phosphorylcholine as the active component (a new class of lipid chemical mediators), J. Biol. Chem. 254 (1979) 9355e9358.
[36] V.D. Papakonstantinou, N. Lagopati, E.C. Tsilibary, C.A. Demopoulos, A.I. Philippopoulos, A review on platelet activating factor inhibitors: could anew class of potent metal-based anti-inflammatory drugs induce anticancerproperties?. Bioinorganic Chemistry and Applications, 2017, p. 2017.
[39] A.B. Tsoupras, A. Papakyriakou, C.A. Demopoulos, A.I. Philippopoulos, Synthesis,biochemical evaluation and molecular modeling studies of novel rhodium complexes with nanomolar activity against Platelet Activating
Factor, J. Inorg. Biochem. 120 (2013) 63e73.
[40] A.I. Philippopoulos, N. Tsantila, C.A. Demopoulos, C.P. Raptopoulou,V. Likodimos, P. Falaras, Synthesis, characterization and crystal structure of the cis-[RhL2Cl2] Cl complex with the bifunctional ligand (L) 2-(20-pyridyl) quinoxaline. Biological activity towards PAF (Platelet Activating Factor) induced platelet aggregation, Polyhedron 28 (2009) 3310e3316.
[41] A. Margariti, V.D. Papakonstantinou, G.M. Stamatakis, C.A. Demopoulos,G. Schnakenburg, A.K. Andreopoulou, P. Giannopoulos, J.K. Kallitsis,A.I. Philippopoulos, Substituted pyridine-quinoline ligands as building blocksfor neutral rhodium (III) complexes. Synthesis, structural characterizationstudies and anti-platelet activity towards the Platelet-Activating Factor PAF), Polyhedron 178 (2020), 114336.
[42] S. Antonopoulou, T. Nomikos, H.C. Karantonis, E. Fragopoulou, C.A. Demopoulos, PAF, a potent lipid mediator, Bioactive phospholipids. Role in Inflammation and Atherosclerosis, 2008, pp. 85e134.

B) Progress in the Development of Platelet-Activating Factor Receptor (PAFr) Antagonists and Applications in the Treatment of Inflammatory Diseases, Isabel K. Hyland, Ronan F. O’Toole, Jason A. Smith, and Alex C. Bissember, ChemMedChem 2018, 13, 1873 – 1884, https://doi.org/10.1002/cmdc.201800401.

References

[16] V. D. Papakonstantinou, N. Lagopati, E. C. Tsilibary, C. A. Demopoulos,A. I. Philippopoulos, Bioinorg. Chem. Appl. 2017, 6947034.
[24] A. B. Tsoupras, C. Iatrou, C. Frangia, C. A. Demopoulos, Infect. Disord. Drug Targets 2009, 9, 390–399.
[83] A. B. Tsoupras, A. Papakyriakou, C. A. Demopoulos, A. I. Philippopoulos,J. Inorg. Biochem. 2013, 120, 63–73.

2) Σχηματική αναφορά της ερευνητικής εργασίας μας από την δημοσίευση στο  περιοδικό, European Journal of Medicinal Chemistry 216 (2021) 113308

Πρόσφατα (15/4/2021 και 2018) στα επιστημονικά περιοδικά European Journal of Medicinal Chemistry και ChemMEdChem δημοσιεύτηκαν δυο άρθρα ανασκόπησης από Ερευνητικά κέντρα της Αυστραλίας  και του Ιράν που αναφέρονται στη βιολογική δραστικότητα ενώσεων του τρισθενούς ροδίου και άλλων μεταλλικών ιόντων ως αναστολέων φλεγμονωδών καταστάσεων (Inflammatory mediator inhibitors) αλλά και θρομβώσεων που σχετίζονται με  την αντιμετώπιση πλήθους ασθενειών μεταξύ άλλων και του καρκίνου. Είναι η πρώτη φορά, όπου αναφέρεται διεθνώς ο όρος “Inflammatory mediator inhibitors” στη διεθνή βιβλιογραφία και εστιάζει αποκλειστικά στη δική μας προσέγγιση.

Η προσέγγιση μας, χρησιμοποιεί τον Παράγοντα Ενεργοποίησης των Αιμοπεταλίων ως το βιολογικό μόριο στόχο, αξιολογώντας την μελέτη της επίδρασης σε αυτόν,  πλήθους νέων ενώσεων. Ως εκ τούτου έχει δημιουργηθεί μια «μοριακή βάση δεδομένων» η οποία χρησιμοποιείται για την καλύτερη οργάνωση και προγραμματισμό της όλης μελέτης.  Περιλαμβάνει τα δεδομένα ανασταλτικής δράσεως νέων μορίων επί του PAF και άλλων θρομβωτικών παραγόντων όπως η θρομβίνη το ADP και το κολλαγόνο.

Οι δύο πρόσφατες δημοσιεύσεις αναδεικνύουν με τον καλύτερο τρόπο τη συστηματική εργασία η οποία ξεκίνησε τα τελευταία χρόνια από τη συνεργασία του Εργ. Βιοχημείας (Ερευνητική Ομάδα: ομοτ. Καθ. Κ. Α. Δημόπουλου) και του Εργ. Ανόργανης Χημείας (Ερευνητική Ομάδα: Αναπλ. Καθ. Α. Φιλιππόπουλου) του Τμήματος Χημείας του ΕΚΠΑ. Η έρευνά μας εστιάζεται, κυρίως στο να διερευνήσει την επίδραση ενώσεων μεταλλικών ιόντων με οργανικές ενώσεις, ως προς την αναστολή της δράσης του PAF. Η ανασταλτική ικανότητα των ενώσεων μετράται με την δόκιμη μέθοδο της αναστολής της επαγόμενης από τον PAF συσσώρευσης των αιμοπεταλίων αλλά και της επαγόμενης και από άλλους θρομβωτικούς παράγοντες. Μελετάται επίσης και η επίδραση των ενώσεων στον μεταβολισμό του PAF. Επισημαίνεται ότι εφαρμόζουμε την παγκοσμίως πρωτότυπη τεχνογνωσία που έχει αναπτύξει η ομάδα μας για τον PAF.

Λαμβάνοντας υπόψη ότι ο παράγοντας PAF εμπλέκεται στην ανάπτυξη και μετάσταση του καρκίνου ενώ ταυτόχρονα έχει διαπιστωθεί ότι οι αναστολείς του PAF, αυξάνουν την αντικαρκινική δράση των φαρμάκων, η σύνθεση και κατ’ επέκταση η χορήγηση μιας ουσίας με διττή αντί-PAF και αντί-καρκινική δράση θεωρείται ευεργετική για την αντιμετώπιση της νόσου.

Στις δημοσιεύσεις  αυτές αρχικά γίνεται μια αναφορά στον  Παράγοντα Ενεργοποίησης των Αιμοπεταλίων (Platelet-Activating Factor, PAF), του οποίου τη δομή έχει ανακαλύψει ο καθ. Κ.Α.Δημόπουλος, και τη συσχέτισή του με τη φλεγμονή και θρόμβωση. Πρόκειται για ένα φωσφολιποειδές που αποτελεί τον ισχυρότερο λιποειδικό μεσολαβητή της φλεγμονής και θρόμβωσης και ο οποίος εμπλέκεται σε πολλές φλεγμονώδους αιτιολογίας παθολογικές καταστάσεις. Ο PAF εκφράζει τη βιολογική του δράση κυρίως μέσω σύνδεσης με τον ειδικό του υποδοχέα τον PAFr (ανήκει στην κατηγορία των G-πρωτεϊνών) που υπάρχει στις μεμβράνες του κυτταροπλάσματος ή στην περικυτταρική μεμβράνη.

Πιο συγκεκριμένα, στις εργασίες στα περιοδικά European Journal of Medicinal Chemistry και ChemMEdChem, γίνεται εκτενής αναφορά στις περισσότερες από τις δημοσιευμένες εργασίες μας σε διεθνή επιστημονικά περιοδικά (βλ. 1 σχετικό).

Η έρευνα αυτή έχει πραγματοποιηθεί με τη βοήθεια πρώην μελών του Εργαστηρίου Ανόργανης Χημείας και του Εργαστηρίου Βιοχημείας, τους οποίους οφείλω να ευχαριστήσω θερμά για την συνεισφορά τους.

Ερευνητική  Ομάδα Καθ. Κ.Α.Δημόπουλου   Δρ. Νεκταρία Τσαντίλα Δρ. Βάσια Παπακωνσταντίνου Δρ. Αλέξανδρος Τσούπρας Δρ. Ιωάννης Ζαμπετάκης Δρ. Γεώργιος  Σταματάκης

Ερευν. Ομάδα Αναπλ. Καθ.Α.Ι.Φιλιππόπουλου   Δρ. Ευγενία Κολοβού Δρ. Αλέξανδρος Καλαμπαλίδης Δρ. Αντιγόνη Μαργαρίτη MSc. Ειρήνη Κοκκάλα MSc. Αλεξάνδρα Σιαμπαλή MSc. Μαγδαληνή Προκόπη