Χοληστερόλη: Ένα πολυδύναμο μόριο προικισμένο με σημαντικότατη βιολογική σημασία

Θ. Μαυρομούστακος, Καθηγητής Τμήματος Χημείας, Διευθυντής Εργαστηρίου Οργανικής Χημείας

Η χοληστερόλη (χοληστερίνη) είναι ένα μόριο το οποίο  περιέχει οκτώ χειρόμορφα κέντρα και αποτελείται από τα ακόλουθα δομικά χαρακτηριστικά: (α) ένα στεροειδές ικρίωμα τεσσάρων δακτυλίων  (β) μια 3β-υδροξυλική ομάδα, δηλαδή, μια πολική ομάδα που επιτρέπει στο μόριο να παρουσιάζει αμφοτερικές ιδιότητες (γ) μια εύκαμπτη ουρά ισοοκτυλίου υδρογονάνθρακα συνδεδεμένη με τη θέση C17 του κυκλοπεντυλικού δακτυλίου και (δ) μια όψη α όπου δεν προεξέχουν ομάδες μεθυλίου και μια όψη β με δύο ομάδες μεθυλίου προσαρτημένες σε τεταρτοταγείς άνθρακες C18 και C19 και  (ε) ένα  διπλό δεσμό μεταξύ των ατόμων άνθρακα C5 και C6.

Οι μεμβράνες των ευκαρυωτικών κυττάρων είναι πολύπλοκα συστήματα  που αποτελούνται από διαφορετικά λιπίδια και πρωτεΐνες εκτός από τη χοληστερόλη ή τις δομικά παρεμφερείς  στερόλες. Η χοληστερόλη είναι η στερόλη που έχει επιλεγεί  να ενσωματωθεί στην πλασματική μεμβράνη κυττάρων ανώτερων σπονδυλωτών ως κύριο λιπίδιο συστατικό, που αντιπροσωπεύει το ~ 40 mol% των συστατικών λιποειδούς διπλοστιβάδας. Πράγματι, η χοληστερόλη παίζει σημαντικό ρόλο στη λειτουργία και τη δυναμική των πλασματικών μεμβρανών και έτσι αποδίδει ένα ευρύ φάσμα ρόλων στα ανθρώπινα κύτταρα. Είναι ο πρόδρομος για τη σύνθεση ορμονών και πολλά άλλα βιολογικά σημαντικά μόρια

Η μεγάλη βιολογική σημασία του μορίου της χοληστερόλης μπορεί να διαπιστωθεί από το γεγονός ότι δεκατρείς επιστήμονες οι οποίοι ασχολήθηκαν ερευνητικά με τη δομή και τη φυσιολογία της  έλαβαν την ύψιστη τιμή της βράβευσης με το βραβείο  Nobel. Οι βραβευθέντες στη  φυσιολογία ή  Ιατρική το   1985   Michael S. Brown και Joseph L. Goldstein  για τις ανακαλύψεις τους  που αφορούσαν τη ρύθμιση του μεταβολισμού της   Η μεγάλη βιολογική σημασία του μορίου της χοληστερόλης μπορεί να διαπιστωθεί από το γεγονός ότι δεκατρείς επιστήμονες οι  οποίοι ασχολήθηκαν ερευνητικά με τη δομή και τη φυσιολογία της έλαβαν την ύψιστη τιμή της βράβευσης με το βραβείο  Nobel.  Οι βραβευθέντες στη  φυσιολογία ή  Ιατρική το 1985 Michael S. Brown και Joseph L. Goldstein  για τις ανακαλύψεις τους  που αφορούσαν τη ρύθμιση του μεταβολισμού της χοληστερόλης στην ομιλία τους τη χαρακτήρισαν ως το περισσότερο προικισμένο μικρό βιολογικό μόριο (the  most  highly  decorated  small molecule in biology).  

Δεν νοείται δηλαδή ζωή χωρίς την παρουσία της χοληστερόλης.  Η χοληστερόλη στις κυτταρικές μεμβράνες εξασκεί πολλαπλές δράσεις. Ρυθμίζει τη ρευστότητα τους ώστε να ανταποκρίνονται σε αλλαγές θερμοκρασίας και να μην υφίστανται βλάβη και επηρεάζει τον τρόπο δράσης των φαρμακευτικών μορίων που δρουν σε διαμεμβρανικούς υποδοχείς.

 Ένας τέτοιος υποδοχέας είναι ο ΑΤ1 όπου τα αντιυπερτασικά μόρια σαρτάνες δεσμεύονται για να παρεμποδίσουν τη βλαπτική δράση της πεπτιδορμόνης αγγειοτασίνης ΙΙ σε παθολογικές καταστάσεις.  Ο τρόπος σύνδεσης των σαρτανών με τον υποδοχέα σε μοριακό επίπεδο δεν είναι γνωστός. Μπορεί να συνδέονται απευθείας με τον υποδοχέα από την εξωκυττάρια περιοχή ή μέσω εισαγωγής στις λιποειδείς  διπλοστιβάδες και κατόπιν διάχυσης προς το κέντρο πρόσδεσης του υποδοχέα.  

Η ερευνητική μας ομάδα σε συνεργασία με ερευνητική ομάδα της Αυστρίας του Graz απέδειξε μέσω βιοφυσικών μεθόδων ότι εάν η λοσαρτάνη δρα μέσω των λιποειδών   διπλοστιβάδων αποφεύγει τις περιοχές που περιέχουν χοληστερόλη (Hodzic A, Zoumpoulakis, P., Pabsta, C, Mavromoustakos, T., Rappolt, M., 2012, Losartan’s affinity to fluid bilayers modulates lipid-cholesterol interactions. Physical Chemistry Chemical Physics 14(14):4780-4788. htpps//doi.org/10.1039/c2cp40134g).

Η χοληστερόλη εμφανίζεται να αλληλεπιδρά με τον ΑΤ1 υποδοχέα αλλοστερικά διευκολύνοντας πιθανά την είσοδο των ΑΤ1 ανταγωνιστών. Από την άλλη καθυστερεί τη διάχυσή τους στις λιπoειδείς διπλοστιβάδες. Ο διπλός αυτός ρόλος της χοληστερόλης που επισημάνθηκε από την ερευνητική μας ομάδα, στα πλαίσια της διδακτορικής διατριβής της κ. Σοφίας Κυριακίδη, σε συνεργασία με τις ερευνητικές ομάδες του Αναπλ. Καθηγητή Α. Τζάκου και της Ερευνήτριας Β’  Ζ. Κούρνια ανοίγει νέους ορίζοντες στην κατανόηση του μηχανισμού δράσης των σαρτανών σε μοριακό επίπεδο και τον ορθολογικό σχεδιασμό καινοτόμων βελτιωμένων φαρμακοδομών  (Kiriakidi S, Chatzigiannis C, Papaemmanouil C, Tzakos AG, Cournia Z, Mavromoustakos T. Interplay of cholesterol, membrane bilayers and the AT1R: A cholesterol consensus motif on AT1R is revealed. Comput Struct Biotechnol J. 2020, 3(19):110-120. doi: 10.1016/j.csbj.2020.11.042).

Είναι σαφές από τις μελέτες μας ότι η χοληστερόλη είναι ένα πολυδύναμο μόριο με ύψιστη βιολογική σημασία και το οποίο εξασκεί ποικίλες βιολογικές δράσεις ανάλογα με το περιβάλλον το οποίο βρίσκεται. Είναι γι’ αυτό που διεξάγονται έντονες ερευνητικές δραστηριότητες για  να κατανοηθεί το φάσμα της βιολογικής της δράσης. Η έρευνα συνεχώς αναδεικνύει νέους μηχανισμούς δράσης του μορίου αυτού και αποδεικνύει ότι είναι ένα μόριο το οποίο θα απασχολήσει έντονα την ερευνητική κοινότητα στο άμεσο μέλλον και θα προσφέρει νέες εκπλήξεις για το πολυδύναμο της βιολογικής του δράσης.