Υγιές γήρας | Τι μας διδάσκει το γενετικό-μοντέλο Drosophila

Κόνσουλας Χρήστος | Αναπληρωτής Καθηγητής, Εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ

Η δραματική αύξηση του προσδόκιμου ζωής στον άνθρωπο (~1.2 χρόνια/δεκαετία) συνοδεύεται παγκοσμίως από εξαιρετικά υψηλό επιπολασμό χρόνιων νοσημάτων, κινητικής δυσλειτουργίας και άνοιας. Κατά συνέπεια, η νοσηρότητα στα χρόνια πριν το θάνατο είναι πολύπλοκη και η συνεισφορά της γήρανσης αυτής καθ’ αυτής στο λειτουργικό προφίλ των ηλικιωμένων επισκιάζεται από τη δράση συν—νοσηροτήτων όπως ο διαβήτης τύπου 2 και οι νευροεκφυλιστικές νόσοι Alzheimer’s και Parkinson’s.  Μελέτες σε γενετικά συστήματα μοντέλα, όπως η μύγα των φρούτων Drοsophila melanogaster, έχουν συνεισφέρει στην κατανόηση εξελικτικά συντηρημένων μηχανισμών που υπόκεινται της υγιούς γήρανσης.

Καθώς οι άνθρωποι γερνούν, μερικά άτομα βιώνουν μακροχρόνιες, μη φυσιολογικές και συχνά επιταχυνόμενες εκπτώσεις της σωματικής και γνωστικής λειτουργία τους που μειώνουν τη λειτουργική τους αυτονομία και αυξάνουν τον κίνδυνο πρόωρου θανάτου. Υπάρχουν, ωστόσο, και εξαιρετικές περιπτώσεις ηλικιωμένων που διατηρούν αξιοσημείωτη κινητική και νοητική ικανότητα και απόδοση σχεδόν μέχρι το τέλος της ζωής. Προφανώς η δεύτερη περίπτωση αποτελεί παράδειγμα υγιούς γήρανσης, όπου η προθανάτια νοσηρότητα είναι βραχυχρόνια. Ο James Fries στη δεκαετία του 1980 εισήγαγε την υπόθεση της “συμπίεσης της νοσηρότητας” (morbidity compression hypothesis) όπου η αύξηση της διάρκειας της ζωής έχει νόημα μόνο αν μπορεί να ελαττωθεί ταυτόχρονα η διάρκεια της νοσηρότητας (JAMES F. FRIES, The Compression of Morbidity, The Milbank Memorial Fund Quarterly, Vol. 61, No. 3, 1983 (pp. 397–419).  Στο εργαστήριο μας χρησιμοποιούμε τη Drosophila ως μοντέλο για να πετύχουμε ακριβώς το στόχο του Fries. Να κατανοήσουμε τόσο τη φυσιολογική φθορά της νοητικής και κινητικής λειτουργίας κατά το γήρας, όσο και, μέσω γενετικών και διατροφικών χειρισμών, τα όρια επέκτασης του προσδόκιμου ζωής με ταυτόχρονη επιμήκυνση της υγιούς  περιόδου.

Σε πρόσφατη δημοσίευση μας (Gaitanidis, Dimitriadou et al., 2019) έχουμε περιγράψει τη φυσιολογική γήρανση στη Drosophila. Συγκεκριμένα, επιμήκεις μελέτες με αγρίου-τύπου και γενετικά τροποποιημένων στελεχών της Drosophila, όπου η φυσιολογική κατάσταση κάθε μεμονωμένου αρσενικού ή θηλυκού ενήλικου ατόμου  αξιολογούνταν σε 6ωρη ή 24ωρη βάση, ανέδειξαν τις  φυσιολογικές αλλαγές που διέπουν την πορεία ενός υγιούς οργανισμού προς τον φυσικό θάνατο (βλ. Εικόνα). Συνοπτικά,  βρέθηκε ότι τα άτομα είτε γηράσκουν υγιώς  και πεθαίνουν γρήγορα με την προθανάτια νοσηρότητα να εμφανίζεται μόνο για λίγες ώρες (~3-6 ώρες σε προσδόκιμο ζωής ~80 ημερών ή με τα ανθρώπινα μέτρα 1.5-3 μήνες σε προσδόκιμο ζωής ~80 ετών)  είτε εμφανίσουν νοσηρότητα για κάποιο διάστημα ημερών πριν το θάνατο. Το τελικό στάδιο της ζωής χαρακτηρίζεται από κατάρρευση αρχικά της κινητικότητας (μυϊκή ατροφία, αδυναμία βάδισης, ύπτια θέση), κατόπιν της εγκεφαλικής (διακοπή στη λειτουργία νευρωνικών κυκλωμάτων) και καρδιακής λειτουργίας (ινιδισμός) που ακολουθείται από νεκρική ακαμψία. Δεδομένου ότι στη Drosophila όλα τα άτομα έχουν το ίδιο γενετικό υπόβαθρο είναι αξιοσημείωτο ότι η ποιότητα της ζωής κατά το βαθύ γήρας είναι πολύ μεταβλητή επειδή η έναρξη, η διάρκεια, η δριμύτητα και η εξέλιξη της έκπτωσης  είναι ετερογενής, σε μεγάλο βαθμό ανεξάρτητη από την ηλικία θανάτου, και χαρακτηρίζεται τόσο από προοδευτική επιδείνωση όσο και από ξαφνικά γεγονότα λειτουργικής κατάρρευσης. Τα αναφερόμενα χαρακτηριστικά του γήρατος εμφανίζουν αξιοσημείωτες ομοιότητες με αυτά των θηλαστικών και του ανθρώπου.

Επιπρόσθετα δείχτηκε ότι η διάρκεια και η ποιότητα της ζωής μπορεί να μεταβληθεί δραματικά μέσω γενετικών η/και διατροφικών χειρισμών. Για παράδειγμα δίαιτες με συγκεκριμένες αναλογίες υδατανθράκων/πρωτεΐνες όπως και η προσθήκη αντιοξειδωτικών ουσιών (κουρκουμίνη, εκχύλισμα acai, goji berry, ροδιού κλπ) αυξάνουν τη διάρκεια ζωής και μειώνουν την προθανάτια νοσηρότητα. Σε αντίθεση, τα μεταλλαγμένα στελέχη methuselah (μαθουσάλας) αποτελούν χαρακτηριστικό, αρνητικό παράδειγμα επιμήκυνσης του προσδόκιμου ζωής με ισόποση αύξηση της προθανάτιας νοσηρότητας. Η δράση του εκχυλίσματος του μπρόκολου (ενεργή ουσία: σουλφοραφάνη) στο οξειδωτικό στρες και στη μακροζωία είναι στο επίκεντρο τρέχουσας μελέτης του εργαστηρίου.

Τέλος, πρωτόλεια ερευνητικά δεδομένα από κινητικές μελέτες, μελέτες προσδόκιμου ζωής και ανάλυση αλληλουχίας RNA (RNAseq) στη Drosophila (συνεργασία με τον Carsten Duch, Developmental Neurobiology, JGU Mainz) ανέδειξαν τις μεταλλοθειονεΐνες (MT) ως πιθανούς βιοδείκτες ευρωστίας και μακροζωίας.  Η οικογένεια των μεταλλοθειονεϊνών είναι μικρού μοριακού βάρους πρωτεΐνες που εκφράζονται καθολικά στους ιστούς όλων των οργανισμών και συμμετέχουν σε πολυποίκιλες καταστάσεις στρες καταστρέφοντας ελεύθερες ρίζες και απομακρύνοντας βαρέα μέταλλα. Στόχος τρέχουσας μελέτης  του εργαστηρίου είναι να εξετασθεί εάν η στοχευμένη γενετική χειραγώγηση των ΜΤ γονιδίων καθολικά σε ολόκληρο τον οργανισμό ή αποκλειστικά σε συγκεκριμένα συστήματα (π.χ. νευρικό, μυϊκό, εντερικό) μπορεί να αυξήσει την ευρωστία κατά τη μέση ηλικία, να ελαττώσει τη δριμύτητα και διάρκεια της κινητικής γήρανσης και να αυξήσει τη διάρκεια ζωής του εντόμου.