IgG4-αυτοανοσία. Μία νέα ομάδα αυτοάνοσων οργανο-ειδικών παθήσεων με αυτοαντισώματα της IgG4 υποτάξης

Στο περιοδικό Frontiers in Immunology (με συντελεστή απήχησης 7.56) δημοσιεύτηκε πρόσφατα μια ανασκόπηση (στην οποία συμμετέχουν και μέλη της Β’ Νευρολογικής Κλινικής ΕΚΠΑ) η οποία αφορά νόσους στις οποίες ενέχονται αυτοαντισώματα της IgG4 υποτάξης ανοσοσφαιρινών (Front. Immunol. 2022; 13:834342. doi: 10.3389/fimmu.2022.834342).

Τη δημοσίευση αυτή σχολιάζουν μέλη της Β΄ Νευρολογικής Κλινικής ΕΚΠΑ-Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου ΑΤΤΙΚΟΝ και συγκεκριμένα, ο Αναπλ. Καθηγητής Νευρολογίας-Νευροανοσολογίας ΕΚΠΑ Ιωάννης Τζάρτος, ο Καθηγητής Νευρολογίας ΕΚΠΑ και Διευθυντής της Β’ Νευρολογικής Κλινικής ΕΚΠΑ Γεώργιος Τσιβγούλης, ο Καθηγητής Νευρολογίας ΕΚΠΑ Κωνσταντίνος Βουμβουράκης, ο Καθηγητής Νευρολογίας-Νευροψυχολογίας ΕΚΠΑ Σωτήριος Γιαννόπουλος και ο Νευρολόγος Ακαδημαϊκός Υπότροφος Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Δημήτριος Τζανετάκος. Το εν λόγω άρθρο παρουσιάζει τα κοινά χαρακτηριστικά των αυτοάνοσων νόσων με οργανοειδικά IgG4 αυτοαντισώματα (IgG4-autoimmune diseases, IgG4-AID), τον τρόπο δράσης των αυτοαντισωμάτων IgG4 και τη διαφορετική απόκριση στις ανοσοθεραπείες των Β κυττάρων/πλασμαβλαστών που παράγουν IgG4.

Η ειδική για τα όργανα αυτοανοσία συχνά χαρακτηρίζεται από αυτοαντισώματα που στοχεύουν πρωτεΐνες που εκφράζονται στον προσβεβλημένο ιστό. Πρόσφατα εντοπίστηκε μια ομάδα αυτοάνοσων οργανο-ειδικών νόσων που χαρακτηρίζονται από την επικράτηση IgG4 αυτοαντισωμάτων, η IgG4-AID. Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει την κοινή πέμφιγα, τη θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, μερικούς υποτύπους της αυτοάνοσης εγκεφαλίτιδας, μερικές φλεγμονώδεις νευροπάθειες, τη βαριά μυασθένεια (με αντι-MuSK αντισώματα) και τη μεμβρανώδη νεφροπάθεια, κ.α.

Αν και τα διάφορα IgG4 αυτοαντισώματα στοχεύουν συγκεκριμένα αντιγόνα σε διαφορετικά όργανα και έτσι προκαλούν ποικιλία συνδρόμων-ασθενειών, είναι ενδιαφέρον ότι τα σύνδρομα αυτά μοιράζονται εκπληκτικές ομοιότητες στη γενετική προδιάθεση, στους μηχανισμούς της νόσου, στην κλινική πορεία και στην ανταπόκριση στις θεραπείες.

Οι IgG4-AID ασθένειες φαίνεται να διαφέρουν πολύ από μια άλλη ομάδα σπανίων ασθενειών με IgG4 ανοσοσφαιρίνες, τις «σχετιζόμενες με IgG4 ανοσοσφαιρίνες» ασθένειες (IgG4-related diseases, IgG4-RLD), οι οποίες όμως δεν χαρακτηρίζονται από αντιγόνο-ειδικά IgG4 αυτοαντισώματα. Είναι σημαντικό ότι οι IgG4-AID και IgG4-RLD ασθένειες έχουν διακριτές κλινικές και ορολογικές ιδιότητες. Επίσης, είναι σημαντικό ότι οι IgG4-AID διαφέρουν σημαντικά από τις ασθένειες που σχετίζονται με τα αυτοαντισώματα IgG1 που στοχεύουν το ίδιο όργανο. Αυτό μπορεί να οφείλεται στα μοναδικά λειτουργικά χαρακτηριστικά των IgG4 αυτοαντισωμάτων (π.χ. αντιφλεγμονώδη και λειτουργικά μονοσθενή) που επηρεάζουν τον τρόπο με τον οποίο τα αντισώματα προκαλούν νόσο και τη διαφορετική απόκριση στις ανοσοθεραπείες των Β κυττάρων/πλασμαβλαστών που παράγουν IgG4.

Η κατανόηση της ανοσοβιολογίας των IgG4 είναι ένα βασικό βήμα προς την ανάπτυξη νέων, ειδικών θεραπειών για τις IgG4-AID. Τα IgG4 αντισώματα έχουν το μοναδικό χαρακτηριστικό να είναι μονοσθενή ως προς το συγκεκριμένο αντιγόνο καθώς οι δύο βραχίονες του κάθε IgG4 μορίου στον ορό έχουν ειδικότητα για δυο διαφορετικά αντιγόνα (επομένως μόνο ο ένας θα συνδέεται με  το  αντιγόνο μας και η ανοσοσφαιρίνη θα είναι μονοσθενής γι αυτό το αντιγόνο). Συγκεκριμένα, οι δύο βραχίονες της νεοπαραχθείσας IgG4 ανοσοσφαιρίνης είναι αρχικά ίδιοι, αλλά η σύνδεση μεταξύ τους είναι πολύ ασθενής, με αποτέλεσμα στον ορό να αποσυνδέονται και επανασυνδέονται με τυχαίους βραχίονες γειτονικών IgG4 ανοσοσφαιρινών άλλης ειδικότητας. Όμως, ο τελικά μονοσθενής χαρακτήρας των IgG4 αντισωμάτων δεν τους  επιτρέπει να διασυνδέουν τα μόρια του αντιγόνου και τους στερεί πολλές βασικές λειτουργίες των αντισωμάτων (όπως τη δράση του συμπληρώματος, την ενδοκυττάρωση  και καταστροφή του αντιγόνου κλπ). Έτσι τα IgG4 αντισώματα δρουν κυρίως με το να παρεμποδίζουν άμεσα τις βιολογικές λειτουργίες του αντιγόνου-στόχου, και την αλληλεπίδρασή του με άλλα κρίσιμα μόρια.

Η ανασκόπηση 1) συνοψίζει την τρέχουσα γνώση σχετικά με τη ρύθμιση των IgG4, 2) περιγράφει την επίδραση της αλλαγής τάξης IgG στην υγεία και νόσο, 3) περιγράφει τους κυτταρικούς μηχανισμούς που εμπλέκονται στην παραγωγή IgG4 και 4) παρέχει μια επισκόπηση των ανταποκρίσεων στις θεραπείες των IgG4-AID.