Άρθρο το Ομότιμου Καθηγητή του ΕΚΠΑ, Δημήτριου Δουγένη στην εφημερίδα «ΤΑ ΝΕΑ» με τίτλο: «Ξενομεταμόσχευση: Πως μια γενετικά τροποποιημένη καρδιά χοίρου θα μπορούσε να λύσει το πρόβλημα της έλλειψης δοτών»

Άρθρο του Ομότιμου Καθηγητή Καρδιοχειρουργικής της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, Δημήτριου Δουγένη, με τίτλο «Ξενομεταμόσχευση: Πως μια γενετικά τροποποιημένη καρδιά χοίρου θα μπορούσε να λύσει το πρόβλημα της έλλειψης δοτών» φιλοξενήθηκε στην εφημερίδα «ΤΑ ΝΕΑ».

Ξενομεταμόσχευση: Πως μια γενετικά τροποποιημένη καρδιά χοίρου θα μπορούσε να λύσει το πρόβλημα της έλλειψης δοτών (ΤΑ ΝΕΑ)

Στην μακροχρόνια εξελικτική διαδικασία της ανθρωπογένεσης, ο Homo sapiens εμφανίστηκε στην Αφρική πριν από περίπου 200.000 χρόνια. Ο αγριόχοιρος Sus scrofa, πρόγονος του σημερινού γουρουνιού, εμφανίστηκε στη γη πριν από δυο εκατομμύρια χρόνια κατά την κατώτερη παλαιολιθική εποχή. Ποιος φανταζόταν ότι ο σημερινός οικόσιτος χοίρος έχει ένα σπουδαίο ρόλο να παίξει στην έρευνα, στην επιστήμη της ιατρικής και στην αντιμετώπιση του προβλήματος της έλλειψης δοτών για μεταμόσχευση οργάνων και ιδιαίτερα καρδιάς. Πέρασαν ακριβώς 4 χρόνια από την πρώτη μεταμόσχευση γενετικά τροποποιημένης καρδιάς χοίρου σε άνθρωπο.

Η επέμβαση έκανε μεγάλη αίσθηση τόσο στην επιστημονική ιατρική κοινότητα όσο και στην ευρύτερη κοινωνία. Ήταν επόμενο να αμφισβητηθεί από επιστήμονες αλλά και από την κοινή γνώμη… «πως είναι δυνατόν να ζήσομε με όργανα από ένα αγριογούρουνο!»

Όμως η ξενομεταμόσχευση (δηλαδή η μεταμόσχευση καρδιάς ή άλλου οργάνου από διαφορετικό ζώο στον άνθρωπο) είναι εδώ και θα μείνει , έχει παρόν και σίγουρα έχει μέλλον, ιδιαίτερα αν η επιβίωση διαρκέσει ένα χρόνο η περισσότερο, διάστημα που θεωρείται σημαντικό για ευρύτερη εφαρμογή στην κλινική πράξη. Το κείμενο αυτό έχει επετειακό χαρακτήρα και θα μπορούσε να έχει σαν υπότιτλο: «Ο εξανθρωπισμός του χοίρου» (pig humanization).

Ιστορικό

Ιανουάριος 1964. Δεν είχαν κοπάσει και ξεχαστεί οι κινητοποιήσεις χιλιάδων μαύρων Λατινοαμερικανών και λευκών αντιρατσιστών που ξεκίνησαν τον Οκτώβριο του 1962 με αίτημα την εισαγωγή των μαύρων στα Πανεπιστήμια. Μετά δεκαετή αγώνα ο James Meredith ήταν ο πρώτος μαύρος που έγινε δεκτός στο Πανεπιστήμιο του Μισισιπή.

Ήταν ακριβώς 62 χρόνια πριν, όταν στις 23/1/1964 ο Βoyd Rush, 68 ετών, εισήχθη στην Καρδιοθωρακοχειρουργική Κλινική του ιατρικού κέντρου ίδιου Πανεπιστημίου στο Jackson πάσχοντας από καρδιακή ανεπάρκεια τελικού σταδίου.

Ο καθηγητής James Hardy, που είχε πειραματιστεί με τη τεχνική της μεταμόσχευσης καρδιάς, ελλείψει άλλου δότη, αποφάσισε να κάνει την πρώτη μεταμόσχευση καρδιάς από χιμπατζή σε άνθρωπο, δηλαδή την πρώτη ξενομεταμόσχευση καρδιάς στον κόσμο (Εικόνα 1).

Μια ώρα μετα την μεταμόσχευση, η καρδιά σταμάτησε να λειτουργεί και ο ασθενής κατέληξε από υπεροξεία απόρριψη του οργάνου, το οποίο ήταν επίσης μικρό και μη ικανό να ανταποκριθεί στις κυκλοφοριακές ανάγκες του χειρουργημένου ασθενή.

Δεδομένου ότι δεν είχε λάβει άδεια από τον Ιατρικό Σύλλογο και το FDA των ΗΠΑ, ο Dr. Hardy δέχθηκε έντονη κριτική και δικάστηκε για την ηθική πλευρά της χρήσης ενός πρωτεύοντος θηλαστικού ως δότη, γεγονός που τον έκανε να αποσυρθεί από τις μεταμοσχεύσεις καρδιάς για τα επόμενα χρόνια. Κατάφερε όμως να γίνει πολλάκις πρωτοσέλιδο στον περιοδικό τύπο της εποχής.

Ιανουάριος 2022. Πέρασαν σχεδόν 60 χρόνια μέχρι να γίνει η 1η επιτυχής ξενομεταμόσχευση καρδιάς από χοίρο σε άνθρωπο, στις 7/1/2022 στο Πανεπιστήμιο του Maryland στην Βαλτιμόρη, από τους καθηγητές Bartley P. Griffith, και Muhammad Mansoor Mohiuddin. Τον Πακιστανό Καρδιοχειρουργό Dr. Mohiuddin (Eικόνα 2) τον γνώρισα.

Συζητώντας μαζί του το θέμα, τις τεχνικές λεπτομέρειες της μεταμόσχευσης και το μέλλον του εγχειρήματος, ήταν εύκολο να συμπεράνει κανείς ότι: «η επιτυχία της καρδιοχειρουργικής βασιζόταν πάντα στηνκαινοτομία, στην έρευνα και στο θάρρος να διευρύνονται τα επιστημονικά όρια με καινοτόμες επιστημονικές και θεραπευτικές παρεμβάσεις για χάρη του ασθενούς».

Γιατί ο Χοίρος;

Μολονότι ο άνθρωπος από άποψη ανθρωπογένεσης συγγενεύει με τον χιμπατζή και άλλα παρόμοια θηλαστικά, το πείραμα και η έρευνα δεν υποστήριξαν αυτή τη σχέση. Αντίθετα, o χοίρος δεν επιλέχθηκε τυχαία. Τα όργανά αυτού του είδους αγριόχοιρου (Sus scrofa), έχουν παρόμοιο μέγεθος και λειτουργία με τα ανθρώπινα, αναπαράγονται και μεγαλώνουν γρήγορα, μπορούν δε να εκτρέφονται σε ελεγχόμενο αποστειρωμένο για ιούς περιβάλλον.

Επίσης, το γονιδίωμα του χοίρου έχει καλά μελετηθεί και ανταποκρίνεται σε τεχνικές γονιδιακής επεξεργασίας. Όμως, οι ιστοί του χοίρου φέρουν μόρια και αντιγόνα που προκαλούν μια βίαιη ανοσολογική αντίδραση στον άνθρωπο. Πρώιμα πειράματα σε ζώα έδειξαν ότι χωρίς τροποποίηση, μια καρδιά γουρουνιού που μεταμοσχεύεται σε άλλο ζώο απορρίπτεται σχεδόν ακαριαία.

Η μεταμόσχευση, αποτελεί αντικείμενο έρευνας ήδη από τις αρχές του 20ου αιώνα. Οι εξελίξεις στα ανοσοκατασταλτικά σχήματα και στη γενετική μηχανική έχουν αναζωπυρώσει το πρόσφατο ενδιαφέρον για τη ξενομεταμόσχευση.

Η κρίση έλλειψης οργάνων και η βοήθεια της γενετικής μηχανικής

Παρά τις προόδους στη δυνατότητα εμφύτευσης συσκευών μηχανικής υποβοήθησης της καρδιακής λειτουργίας και στην εφαρμογή πρωτοκόλλων δωρεάς οργάνων μετά από κυκλοφορική παύση, o χρυσός κανόνας (gold standard) της ορθότοπης μεταμόσχευσης καρδιάς από άνθρωπο δότη παραμένει απλησίαστο όνειρο για μεγάλη μερίδα ασθενών που πάσχουν από τελικά στάδια καρδιακής ανεπάρκειας και προστίθενται καθημερινά στη λίστα αναμονής για μεταμόσχευση όπως φαίνεται στην εικόνα 3.

Οι πρωτοποριακές ανακαλύψεις και εξελίξεις στη μηχανική γενετική και την ανοσοκαταστολή, επαναφέρουν την ξενομεταμόσχευση υποσχόμενες να καλύψουν το κενό της έλλειψης δοτών. Η τεχνική CRISPR/Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) είναι ένα εργαλείο επεξεργασίας του γονιδιώματος που επιτρέπει την τροποποίηση γονιδίων στο DNA λειτουργώντας σαν «μοριακό ψαλίδι». Αφαιρώντας ή τροποποιώντας γονίδια υπεύθυνα για την απόρριψη του οργάνου, εν προκειμένω της καρδιάς του χοίρου, επιτυγχάνεται ο περιορισμός της απόρριψης.

Επιπλέον, προσθέτοντας ανθρώπινα γονίδια μετατρέπουν την καρδιά του χοίρου «περισσότερο φιλική» προς τον άνθρωπο περιορίζοντας την ανοσολογική απάντηση του λήπτη. Ας σημειωθεί ότι στις ερευνήτριες που ανακάλυψαν την καινοτόμο τεχνική CRISPR/Cas9 Emmanuelle Charpentier και Jennifer A. Doudna απονεμήθηκε το βραβείο Nobel Χημείας το έτος 2020.

Παρόν και μέλλον

Μέχρι πρόσφατα, δύο ασθενείς έχουν λάβει γενετικά τροποποιημένες καρδιές χοίρου στο πλαίσιο άδειας διευρυμένης πρόσβασης. Επιβίωσαν για 40 και 60 ημέρες αντίστοιχα. Ο 1ος κατέληξε από πολυοργανική ανεπάρκεια λόγω λοίμωξης από κυτταρομεγαλοϊό, ενώ ο 2ος από σταδιακή απόρριψη. Επιπρόσθετα, γενετικά τροποποιημένοι νεφροί χοίρου, ώστε να μειωθεί η πιθανότητα απόρριψης του οργάνου από το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα, έχουν μεταμοσχευθεί με υποσχόμενα αποτελέσματα. Τέλος, έχει γίνει μια ξενομεταμόσχευση πνεύμονα και μια ήπατος.

Παρά τη σημαντική πρόοδο στην αντιμετώπιση της οξείας απόρριψης, παραμένουν κυτταρικοί και χυμικοί ανοσολογικοί φραγμοί που εμποδίζουν στην παρούσα φάση την ευρεία εφαρμογή της ξενομεταμόσχευσης οργάνων από χοίρο.

Εκτός από πειραματικές μελέτες σε ανθρωποειδείς πιθήκους, η έρευνα επικεντρώνεται στην παρακολούθηση της βραχυπρόθεσμης φυσιολογικής λειτουργίας γενετικά τροποποιημένων καρδιακών ξενομοσχευμάτων που μεταμοσχεύονται σε ανθρώπους, ιατρικά πιστοποιημένα εγκεφαλικά νεκρούς λήπτες, γεγονός που αποτελεί ένα νέο πειραματικό παράδειγμα για προκλινικό έλεγχο, με στόχο τη γεφύρωση του χάσματος μεταξύ μελετών σε πρωτεύοντα μη ανθρώπινα θηλαστικά και κλινικών δοκιμών.

Επίλογος

Οι γενετικά τροποποιημένοι χοίροι θα μπορούσαν μελλοντικά να παρέχουν όργανα που προστατεύονται με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα από την ανθρώπινη ανοσολογική απόκριση χωρίς ενδεχομένως εξωγενή ανοσοκαταστολή. Παραφράζοντας λόγια του αστροναύτη Νeil Armstrong που πρώτος πάτησε στο φεγγάρι το 1969, θα μπορούσαμε να πούμε: «Η ξενομεταμόσχευση καρδιάς είναι ένα μικρό βήμα για τον άνθρωπο, ένα γιγάντιο άλμα για την ανθρωπότητα». Περισσότερη ιστορία, μυθολογία, γενετικός χιμαιρισμός του χοίρου και αναδυόμενα ηθικά διλήμματα σε επόμενο.

Σημείωση: Για την ιστορία, οφείλουμε να αναφέρουμε ότι η πρώτη από άνθρωπο σε άνθρωπο μεταμόσχευση καρδιάς στον κόσμο έγινε από τον Dr. Christeaan Barnard στο Cape Τown στις 2/12/1967. Στην πατρίδα μας, η 1η μεταμόσχευση καρδιάς έγινε στο νοσοκομείο Υγεία από τον Dr. Γεώργιο Τόλη το 1990 και την ίδια χρονιά η 2η στο νοσοκομείο Ευαγγελισμός από την ομάδα του Επ. Καθηγητή Χρήστου Λόλα.

Ο Καθηγητής Πέτρος Αλιβιζάτος ήταν ο επιστήμονας που οργάνωσε και πραγματοποίησε στη χώρα μας πρόγραμμα μεταμοσχεύσεων καρδιάς στο Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό κέντρο με πολύ καλά αποτελέσματα, συμβάλλοντας πρακτικά στην καθιέρωση της θεραπευτικής αυτής επέμβασης στη χώρα μας.