Άρθρο του Πρύτανη του ΕΚΠΑ, Καθηγητή κ. Δημόπουλου, στο “ygeiamou” με τίτλο: “Με αφορμή την Παγκόσμια Ημέρα Αιματολογικών Κακοηθειών (28 Μαΐου) ανθρώπων μέσης ηλικίας”

To πολλαπλό μυέλωμα αποτελεί το 10% του συνόλου των αιματολογικών κακοηθειών. Το πολλαπλό μυέλωμα είναι μια πλασματοκυτταρική δυσκρασία στην οποία μια ομάδα πλασματοκυττάρων πολλαπλασιάζεται αυτόνομα και παράγει μεγάλες ποσότητες μιας συγκεκριμένης ανοσοσφαιρίνης (ενός αντισώματος). Αυτή η κυτταρική δραστηριότητα έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση συμπτωμάτων (αναιμία, οστική νόσος, νεφρική ανεπάρκεια, υπερασβεστιαιμία). Ενδείξεις θεραπείας, επίσης, αποτελούν υψηλή διήθηση του μυελού των οστών από κακοήθη πλασματοκύτταρα, υψηλός λόγος των ελεύθερων ελαφρών αλυσίδων στον ορό και ανάδειξη οστικών βλαβών σχετιζόμενων με το μυέλωμα κατά την απεικόνιση με μαγνητική τομογραφία. Παραμένει μια ανίατη νόσος, καθώς τα κακοήθη κύτταρα του μυελώματος αποκτούν ανθεκτικότητα στη θεραπεία με τον χρόνο και νόσος υποτροπιάζει.

Θεραπευτική προσέγγιση
Στις πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες ανήκουν επίσης η μονοκλωνική γαμμαπάθεια αδιευκρίνιστης σημασίας και το ασυμπτωματικό πολλαπλό μυέλωμα. Υπολογίζεται ότι κάθε χρόνο περίπου 1% των ασθενών με μονοκλωνική γαμμαπάθεια αδιευκρίνιστης σημασίας και 10% των ασθενών με ασυμπτωματικό πολλαπλό μυέλωμα εμφανίζουν εξέλιξη σε συμπτωματική νόσο που χρήζει έναρξη θεραπείας. Γι’ αυτό έχει ιδιαίτερη αξία συστηματική παρακολούθηση των ασθενών. Παράλληλα, αξιολογείται η αξία της πρώιμης έναρξης θεραπείας με αντι-μυελωματικούςπαράγοντες με στόχο την πρόληψη εμφάνισης συμπτωμάτων εκ της νόσου. Σε αυτό το πλαίσιο, ο ανοσοτροποποιητικός παράγοντας λεναλιδομίδη και το μονοκλωνικό αντίσωμα ελοτουζουμάμπη έχουν δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα, ενώ και το μονοκλωνικό αντίσωμα δαρατουμουμάμπη βρίσκεται υπό κλινική αξιολόγηση. Αναφορικά με τη θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών με συμπτωματικό πολλαπλό μυέλωμα, καίριο ρόλο κατέχει δυνατότητα να υποβληθούν σε μεγαθεραπεία και αυτόλογη μεταμόσχευση. Για τους νέους ασθενείς χωρίς συνοδά προβλήματα υγείας η αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων του μυελού των οστών αποτελεί θεραπεία εκλογής. Ως θεραπεία εφόδου χρησιμοποιούνται τριπλέτες αντι-μυελωματικών παραγόντων (με τον αναστολέα πρωτεασώματος μπορτεζομίμπη, τη δεξαμεθαζόνη και κυκλοφωσφαμίδη θαλιδομίδη λεναλιδομίδη). Στόχος της θεραπείας εφόδου είναι έλεγχος των συμπτωμάτων και επίτευξη βαθιάς ύφεσης του νοσήματος πριν από την αυτόλογη μεταμόσχευση.

Τα τελευταία χρόνια, διεθνής επιστημονική κοινότητα προσπαθεί να ορίσει με βάση συγκεκριμένους βιοδείκτες τους ασθενείς που βρίσκονται σε ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο εξέλιξης σε συμπτωματικό πολλαπλό μυέλωμα.

Πρόσφατα εγκρίθηκε συνδυασμός δαρατουμουμάμπης- μπορτεζομίμπης- θαλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης ως θεραπεία εφόδου σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που κρίνονται υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση. έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της μελέτης CASSIOPEIA, οποία ανέδειξε ότι προσθήκη της δαρατουμουμάμπης στην κλασική τριπλέτα μείωσε κατά 53% τ° κίνδυνο προόδου νόσου ή θανάτου σε σχέση με τον κλασικό συνδυασμό μπορτεζομίμπης-θαλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης. Οι ασθενείς που έλαβαν τον νεότερο συνδυασμό τεσσάρων φαρμάκων εμφάνισαν πιο συχνά αιματολογική τοξικότητα, οποία ήταν αναστρέψιμη. Ο συνδυασμός ενός νεότερου αναστολέα πρωτεασώματος, της καρφιλζομίμπης, σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη ως εισαγωγική θεραπεία έχει δείξει επίσης ενθαρρυντικά αποτελέσματα και βρίσκεται υπό κλινική αξιολόγηση. Μόλις ολοκληρωθεί διαδικασία της μεταμόσχευσης, οι ασθενείς λαμβάνουν μόνο θεραπεία με λεναλιδομίδη ως θεραπεία συντήρησης, ενώ και νεότερος αναστολέας πρωτεασώματος ιξαζομίμπη είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικός ως θεραπεία συντήρησης.

Όταν δεν γίνεται αυτόλογη μεταμόσχευση
Ωστόσο, πολλοί ασθενείς δεν είναι υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση. Οι ασθενείς αυτοί θα λάβουν θεραπευτική αγωγή με συνδυασμούς φαρμάκων (λεναλιδομίδη με δεξαμεθαζόνη, με χωρίς μπορτεζομίμπη), με στόχο την επίτευξη βαθιάς ανταπόκρισης οποία θα καθορίσει την εξέλιξη του νοσήματος τους. Τα τελευταία χρόνια  οι ρυθμιστικές αρχές ενέκριναν τον συνδυασμό δαρατουμουμάμπης με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς που δεν είναι υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης, πολυκεντρικής, φάσης 3 μελέτης ΜΑΙΑ, συνδυασμός δαρατουμουμάμπης- λεναλιδομίδης- δεξαμεθαζόνης μείωσε τον κίνδυνο για πρόοδο νόσου θάνατο κατά 44% σε σύγκριση με τον συνδυασμό λεναλιδομίδης- δεξαμεθαζόνης, που αποτελεί μία από τις θεραπείες εκλογής στον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών.

Η δαρατουμουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει επιλεκτικάτο αντιγόνο CD38που βρίσκεται  στην επιφάνεια των πλασματοκυττάρων  και λεναλιδομίδη ανήκει στους ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες. Άνω του 90% των ασθενών ανταποκρίθηκε στον νέο θεραπευτικό συνδυασμό και μάλιστα το 1/4 αυτών παρουσίασε αρνητική ελάχιστα υπολειπόμενη νόσο. Το προφίλ τοξικότητας του συνδυασμού ήταν καλά ανεκτό με συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες τις αναδράσεις υπερευαισθησίας κατά την έγχυση της δαρατουμουμάμπης, γαστρεντερικές διαταραχές, οιδήματα άκρων, κόπωση, ευπάθεια σε λοιμώξεις και νευροπάθεια. Η έγκριση αυτού του θεραπευτικού σχήματος έρχεται σε συνέχεια της έγκρισης του συνδυασμού δαρατουμουμάμπης με μπορτεζομίμπη, μελφαλάνη και πρεδνιζόνη για νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που δεν είναι υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση. έγκριση αυτή βασίστηκε στα δεδομένα της πολυκεντρικής, φάσης 3 μελέτης ALCYONE, οποία έδειξε ότι συνδυασμός με δαρατουμουμάμπη μείωσε κατά 50% την πιθανότητα για πρόοδο νόσου θάνατο σε σχέση με τη συμβατική αγωγή μπορτεζομίμπης, μελφαλάνης και πρεδνιζόνης. Αντίστοιχα με τα αποτελέσματα της προηγούμενης μελέτης, άνω του 90% των ασθενών εμφάνισαν ανταπόκριση, ενώ στο 22% δεν ανιχνεύτηκε ελάχιστα υπολειπόμενη νόσος με τον συνδυασμό των τεσσάρων φαρμάκων.

Ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα
Με την εισαγωγή νεότερων θεραπευτικών παραγόντων την τελευταία δεκαετία, το πολλαπλό μυέλωμα αποτελεί πλέον μια χρόνια νόσο, καθώς μπορεί να τεθεί σε ύφεση για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Ωστόσο, το υποτροπιάζον ή/και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα μετά από πολλαπλές γραμμές θεραπείας αποτελεί πραγματική πρόκληση για τους κλινικούς ιατρούς. Οι νεότερες ανοσοθεραπείες όπως τα Τ-λεμφοκύτταρα που φέρουν χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (chimeric antigen receptor – CAR) και τα δι-ειδικά (bispecific) αντισώματα βρίσκονται υπό αξιολόγηση για ασθενείς με υποτροπιάζον ή/και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα τα τελευταία χρόνια. Το 2021 έλαβε έγκριση πρώτη θεραπεία CAR T-cell στο πολλαπλό μυέλωμα. Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα κλινικής μελέτης φάσης 2 στην οποία οι βαριά προθεραπευμένοι ασθενείς που εντάχθηκαν εμφάνισαν ποσοστό ανταπόκρισης 67% και παρέμειναν σε ύφεση για 11 μήνες κατά μέσο όρο. θεραπεία απαιτεί νοσηλεία σε εξειδικευμένα κέντρα με αντίστοιχες υποδομές και οι κυριότερες παρενέργειές της είναι το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, νευρολογική τοξικότητα, αιματολογική τοξικότητα και λοιμώξεις που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Τα δι-ειδικά αντισώματα δεν έχουν λάβει ακόμα έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές, αλλά βρίσκονται σε εξέλιξη πολλές κλινικές μελέτες που τα προκαταρκτικά τους αποτελέσματα είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά.