O Πρύτανης του ΕΚΠΑ Θάνος Δημόπουλος για τις νεότερες θεραπευτικές εξελίξεις στον καρκίνο

Οι στοχευμένες θεραπείες και η χρήση της ανοσοθεραπείας έχουν φέρει σημαντικό όφελος στην επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο

Γράφει ο Θάνος Δημόπουλος, Καθηγητής Θεραπευτικής-Αιματολογίας-Ογκολογίας, Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Πρύτανης ΕΚΠΑ στο SHAPE

Ο καρκίνος αποτελεί μείζον θέμα δημόσιας υγείας και συνιστά μια από τις κυριότερες αιτίες θανάτου μεταξύ των ενηλίκων. Οι επιδημιολογικές μελέτες στις ανεπτυγμένες χώρες δείχνουν ότι η επίπτωση της νόσου έχει πλέον σταθεροποιηθεί ενώ η θνητότητά της μειώνεται προοδευτικά τα τελευταία 20 έτη. Η μείωση της θνητότητας σχετίζεται με το σημαντικό όφελος στην επιβίωση που έχει επιφέρει η χρήση των νεότερων θεραπευτικών πρακτικών και συγκεκριμένα των στοχευουσών θεραπειών και της ανοσοθεραπείας.

Ο ρόλος της ανοσοθεραπείας στην αντιμετώπιση του καρκίνου

Η σημασία των μεθόδων αυτών καταδεικνύεται κυρίως από το γεγονός ότι τα νεοπλάσματα με την μεγαλύτερη αύξηση της επιβίωσης την τελευταία πενταετία ήταν ο καρκίνος πνεύμονα και το μελάνωμα. Τα νεοπλάσματα αυτά χαρακτηρίζονται από σημαντικές ανταποκρίσεις στην ανοσοθεραπεία. Με τον όρο ανοσοθεραπεία, εννοούμε θεραπευτικές πρακτικές που επανακινητοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς έναντι των καρκινικών του κυττάρων του. Οι μεταλλάξεις του όγκου χρησιμεύουν ως νεοαντιγόνα που ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα (ανοσολογική επιτήρηση του καρκίνου). Για να επιβιώσει το καρκινικό κύτταρο έχει αναπτύξει μηχανισμούς που καταστέλλουν τη δράση του ανοσοποιητικού συστήματος και έτσι διαφεύγει από την ανοσολογική επιτήρηση. Πλέον όμως έχουμε διάφορους τρόπους για να στρέψουμε το ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών έναντι των καρκινικών κυττάρων. Ο πιο διαδεδομένος αυτή τη στιγμή αφορά τη χρήση αντισωμάτων που καταστέλλουν συγκεκριμένα σημεία ελέγχου της ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Τέτοια αντισώματα είναι εγκεκριμένα για μια πλειάδα νεοπλασμάτων κυρίως για ασθενείς με μεταστατική νόσο, πχ μελάνωμα, καρκίνος πνεύμονα, καρκίνος ενδομητρίου, καρκίνος νεφρού, ουροθηλιακός καρκίνος κα. Μάλιστα είναι αρκετές οι περιπτώσεις στην κλινική πράξη που ασθενείς με μεταστατική νόσο, εμφανίζουν βαθιά και μακροχρόνια ύφεση της νόσου τους χάρη στην ανοσοθεραπεία.

Πρόσφατα, η ανοσοθεραπεία απέδειξε αποτελεσματικότητα και στην τοπική ή τοπικά προχωρημένη νόσο. Είναι ενδεικτικό ότι κλινικές μελέτες σε ομάδες ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου και ορθού που φέρουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις που τους ευαισθητοποιούν στην ανοσοθεραπεία (μικροδορυφορική αστάθεια), η χρήση ανοσοθεραπείας ως αγωγή πριν το χειρουργείο τους, οδήγησε σε πλήρη εξάλειψη της νόσου. Δεν αποκλείεται στο μέλλον τέτοιοι ασθενείς να μην χρειάζεται καν να υποβληθούν σε χειρουργικές επεμβάσεις για εξαίρεση της νόσου τους.

Υπάρχουν και άλλες μορφές ανοσοθεραπείας όμως με εντυπωσιακά θεραπευτικά αποτελέσματα. Πιο συγκεκριμένα, τα CAR-T κύτταρα (Chimeric Antigen Receptor T-cells), δηλαδή Τ-λεμφοκύτταρα του ασθενούς στα οποία εισάγεται ενεργοποιημένος υποδοχέας έναντι ενός στόχου καρκινικών κυττάρων. Τα κύτταρα αυτά επαναχορηγούνται στον ασθενή με εξαιρετικά αποτελέσματα σε αιματολογικές κακοήθειες. Η πρώτη εφαρμογή τέτοιων θεραπειών έγινε σε ασθενείς με οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία και οδήγησε σε πλήρη εξάλειψη της νόσου σε ασθενείς που είχαν λάβει όλες τις διαθέσιμες θεραπείες και είχαν μικρό προσδόκιμο ζωής. Πλέον όμως οι θεραπείες αυτές έχουν λάβει έγκριση και για άλλες αιματολογικές κακοήθειες (λεμφώματα, πολλαπλούν μυέλωμα).

Μορφή ανοσοθεραπείας θεωρείται και ο εμβολιασμός που μπορεί να κινητοποιήσει το ανοσοποιητικό σύστημα έναντι του καρκίνου. Παρά το δελεαστικό θεωρητικό υπόβαθρο αυτής της πρακτικής, οι κλινικές εφαρμογές θεραπευτικών εμβολίων για τον καρκίνο είναι εξαιρετικά περιορισμένες ως τώρα. Φαίνεται όμως ότι η χρήση της τεχνολογίας mRNA μπορεί να προσφέρει νέες δυνατότητες σε αυτές τις θεραπείας. Αυτή τη στιγμή είναι σε κλινική ανάπτυξη διάφορα mRNA εμβόλια για τον καρκίνο τόσο εξατομικευμένα που θα βασίζονται στο γονιδίωμα του όγκου κάθε ανθρώπου όσο και γενικά για κάθε τύπο καρκίνου που θα περιέχουν τα κυριότερα γνωστά αντιγόνα. Τα πρώτα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά και αναμένεται να εισαχθούν στην κλινική πράξη την επόμενη δεκαετία.

Στοχεύουσες θεραπείες στην αντιμετώπιση του καρκίνου

Η δεύτερη κατηγορία φαρμάκων που έχει αλλάξει τη θεραπευτική του καρκίνου είναι οι στοχεύουσες θεραπείες. Οι διαθέσιμες τεχνολογίες μας έχουν επιτρέψει αφενός να κατανοήσουμε τη μοριακή βιολογία του καρκίνου και αφετέρου να αναδείξουμε μοριακά μονοπάτια που είναι υπεύθυνα για την ανάπτυξη αρκετών περιπτώσεων καρκίνου. Αυτά τα μονοπάτια πλέον μπορούμε να τα στοχεύσουμε θεραπευτικά με τη χρήση είτε μονοκλωνικών αντισωμάτων είτε μικρομοριακών χημικών αναστολέων με μεγάλη αποτελεσματικότητα. Οι θεραπευτικές αυτές δυνατότητες έχουν αλλάξει εκ βάθρων τη διαγνωστική μας προσέγγιση σε αρκετές κακοήθειες και έχουμε πλέον μεταβεί από την ιστολογική διάγνωση και ταξιμόνηση στην μοριακή ταξινόμηση.

Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί ο καρκίνος του πνεύμονα και πιο συγκεκριμένα τα αδενονακαρκινώματα πνεύμονα που δεν αρκεί πλέον η ιστολογική διάγνωση της νόσου, αλλά τα δείγματα όγκου των ασθενών θα πρέπει να υποβάλλονται σε νεότερης γενιάς αλληλούχιση (Next Generation Sequencing-NGS) για να διαπιστωθεί αν υπάρχει μετάλλαξη σε κάποιο από τα γονίδια που εμπλέκονται στην παθογένεση της νόσου και επιπλέον το είδος της μετάλλαξης ώστε να επιλεγεί η καλύτερη δυνατή στοχεύουσα θεραπεία για κάθε ασθενή. Αυτό αποτελεί ένα από τα παραδείγματα της εφαρμογής ιατρικής ακριβείας στην Ογκολογία και ανάλογα παραδείγματα υπάρχουν πλέον στα περισσότερα νεοπλάσματα (καρκίνος μαστού, ωοθηκών, παχέος εντέρου, στομάχου, προστάτη, παγκρέατος κ.α.).

Μάλιστα, τα τελευταία χρόνια, η στόχευση δεν περιορίζεται μόνο σε μόρια που συμμετέχουν στην καρκινογενετική διαδικασία, αλλά αφορά και συγκεκριμένες πρωτεΐνες που βρίσκονται κυρίως στα καρκινικά κύτταρα και όχι στα φυσιολογικά. Στοχεύοντας αυτές τις πρωτεΐνες είτε με αντισώματα που φέρουν προσδεδεμένα χημειοθεραπευτικά μόρια (Antibody Drug Conjugates) είτε με μόρια συνδεδεμένα με ραδιοφάρμακα μπορούμε να καταστρέψουμε εκλεκτικά τα καρκινικά κύτταρα. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελούνε τα συνδεδεμένα με χημειοθεραπευτικά φάρμακα αντισώματα έναντι του Her-2 που πλέον αυξάνουν την επιβίωση όχι μόνο στους ασθενείς που υπερκφράζεται το μόριο αυτό, αλλά και στην μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών με καρκίνο μαστού που έχουν χαμηλή έκφραση του Her-2 (Her-2 low).

Όλα τα παραπάνω αποδεικνύουν τη μεγάλη εξέλιξη στη θεραπευτική του καρκίνου που έχει συμβεί τα τελευταία χρόνια. Οι εξελίξεις αυτές αντανακλώνται στην αύξηση της επιβίωσης για αρκετά νεοπλάσματα και υπάρχει η βάσιμη ελπίδα ότι στο άμεσο μέλλον θα αυξηθεί η επιβίωση ακόμη και για δυσίατα νοσήματα όπως είναι ο καρκίνος του παγκρέατος.