Η εξέλιξη των θεραπειών εναντίον Β-λεμφοκυττάρων στις αυτοάνοσες νευρολογικές παθήσεις

Πάνος Σταθόπουλος, Aκαδημαϊκός Υπότροφος Α’ Νευρολογικής Κλινικής ΕΚΠΑ, εκλεγείς Επίκουρος Καθηγητής Νευρολογίας / Νευροανοσολογίας ΕΚΠΑ

Μαρίνος Δαλάκας, Ομότιμος Καθηγητής Νευρολογίας ΕΚΠΑ και Διευθυντής Μονάδας Νευροανοσολογίας Τμήμα Παθ. Φυσιολογίας ΕΚΠΑ; Καθηγητής Νευρολογίας (κάτοχος επώνυμης έδρας) και Δ/ντής Τμήματος Νευρομυικών Παθήσεων και Κλινικής Νευροανοσολογίας Thomas Jefferson University, Philadelphia Pennsylvania USA.  

Τα Β λεμφοκύτταρα παίζουν έναν όλο και περισσότερο αναγνωρισμένο ρόλο στην αιτιοπαθογένεια των αυτοάνοσων νευρολογικών νοσημάτων, δρώντας τόσο ως κύτταρα που παράγουν αυτοαντισώματα όσο και ως κύτταρα-αισθητήρες, συντονιστές και ρυθμιστές της αυτοάνοσης απάντησης. Συγκεκριμένα, τα Β λεμφοκύτταρα μπορούν να δράσουν και ως αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα παρουσιάζοντας πολύ αποτελεσματικά ένα αντιγόνο στα Τ λεμφοκύτταρα, ως κύτταρα που εκκρίνουν κυτοκίνες ενεργοποιώντας έτσι άλλα παρακείμενα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (φαινόμενο bystander activation), αλλά και να συνεισφέρουν στη δημιουργία έκτοπου λεμφικού ιστού. Οι δράσεις τους αυτές στην αυτοανοσία τα καθιστούν ιδιαίτερα ελκυστικούς θεραπευτικούς στόχους. Την τελευταία δεκαετία, τα θεραπευτικά μονοκλωνικά αντισώματα έναντι μορίων επιφανείας των Β λεμφοκυττάρων έχουν εξελιχθεί σε μια λογική και επιτυχημένη θεραπευτική προσέγγιση για τη θεραπεία πολλών αυτοάνοσων νευρολογικών νοσημάτων, ακόμα και όταν η ανοσοπαθολογία διαμεσολαβείται περισσότερο από Τ λεμφοκύτταρα. Στην εργασία που δημοσιεύθηκε στο περιoδικό Neurotherapeutics στις 18 Φεβρουαρίου με ελεύθερη πρόσβαση (https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-022-01196-w), συνοψίζονται βασικές πτυχές της βιολογίας των ανθρώπινων Β λεμφοκυττάρων και συζητείται ο ρόλος των Β λεμφοκυττάρων στις αυτοάνοσες νευρολογικές παθήσεις καθώς και πως τα διαθέσιμα και υπό εξέλιξη θεραπευτικά μέσα που στοχεύουν τα Β κύτταρα ξεδιπλώνουν τη δράση τους.

Πιο συγκεκριμένα, συζητούνται η πολλαπλή σκλήρυνση, η οπτική νευρομυελίτιδα και οι συναφείς της παθήσεις, η αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα,  οι χρόνιες αυτοάνοσες πολυνευροπάθειες, η βαρεία μυασθένεια, το σύνδρομο δύσκαμπτου ατόμου και οι φλεγμονώδεις μυοπάθειες. Ιδιαίτερη βαρύτητα δίνεται στις νευρολογικές παθήσεις με αυτοαντισώματα της IgG4 υποτάξης λόγω της ιδιαιτερότητας και μοναδικότητας της IgG4.  Στην πολλαπλή σκλήρυνση, τη συχνότερη αυτοάνοση νευρολογική πάθηση, η θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν τα CD20 Β λεμφοκύτταρα, αφήνοντας απείραχτα τα βλαστικά κύτταρα και τα πλασματοκύττρα, σχεδόν εκμηδενίζει τη φλεγμονώδη δραστηριότητα της νόσου χωρίς ιδιαίτερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Με βάση τα ανοσοϊστολογικά δεδομένα, ακόμα και αν δεν έχει ανακαλυφθεί ένα παθογνωμονικό, παθογόνο αυτοαντίσωμα, τα Β κύτταρα παίζουν κεντρικό ρόλο στον παθογενετικό μηχανισμό. Αρκετά αντι-CD20 μονοκλωνικά αντισώματα έχουν ήδη κυκλοφορήσει στην ελληνική αγορά για την πολλαπλή σκλήρυνση ενώ αναμένεται να κυκλοφορήσουν και άλλα που έχουν ήδη εγκριθεί στην Αμερική. Μια άλλη κατηγορία θεραπευτικών μορίων που βρίσκεται υπό εντατική μελέτη με ενθαρρυντικά προκαταρκτικά αποτελέσματα είναι οι αναστολείς της κινάσης του Bruton, η οποία ανευρίσκεται σε Β λεμφοκύτταρα αλλά και μικρογλοιακά κύτταρα.

Στην οπτική νευρομυελίτιδα με αυτοαντισώματα έναντι της ακουαπορίνης 4, τα οποία είναι παθογόνα, η θεραπεία με αντι-CD20 μονοκλωνικά αντισώματα είναι επίσης αποτελεσματική ελαττώνοντας την συχνότητα των υποτροπών. Άλλες τρεις αποτελεσματικές θεραπευτικές προσεγγίσεις που έχουν ήδη εγκριθεί από το FDA είναι η αναστολή του παράγοντα C5 συμπληρώματος (διότι τα παθογόνα αυτοαντισώματα χρειάζονται το συμπλήρωμα για να προκαλέσουν την ιστική βλάβη), η στόχευση του μορίου CD19, το οποίο έχει κάπως ευρύτερη έκφραση στα Β κύτταρα απ’ ότι το CD20, και η στόχευση του υποδοχέα της IL-6, μιας ιντερλευκίνης απαραίτητης για την παραγωγή των αυτοαντισωμάτων. Στις αυτοάνοσες εγκεφαλίτιδες με αντισώματα έναντι μορίων της κυτταρικής επιφανείας, η χρήση θεραπειών ‘δεύτερης γραμμής’ (αν αποτύχει η ενδοφλέβια κορτιζόνη και γ-σφαιρίνη) όπως το αντι-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα rituximab συνδέεται με καλύτερη πρόγνωση. Σε χρόνια νοσήματα με IgG4 παθογόνα αυτοαντισώματα όπως η χρόνια απομυελινωτική πολυνευροπάθεια με αντισώματα έναντι του παρακόμβου του Ranvier και η μυασθένεια με αντισώματα έναντι MuSK (ειδικής νευρομυικής κινάσης), η χορήγηση ακόμη και ενός κύκλου θεραπείας επαγωγής με rituximab μπορεί εντυπωσιακά να οδηγήσει σε μακροχρόνια ύφεση και απουσία νευρολογικών συμπτωμάτων. Τέλος, η θεραπεία με rituximab είναι επωφελής και σε δύσκολες μορφές φλεγμονωδων μυοπαθειών όπως η δερματομυοσίτιδα και η νεκρωτική μυοσίτιδα.

Συμπερασματικά, οι νέες θεραπείες, οι οποίες αρχικά αναπτύχθηκαν για να καταπολεμήσουν αιματολογικές κακοήθειες, στοχεύουν με ακρίβεια κομβικά συστατικά του ανοσοποιητικού συστήματος όπως τα Β λεμφοκύτταρα και έχουν φέρει μια νέα εποχή στη νευρολογική θεραπευτική. Συγκρινόμενες με τις παλαιότερες θεραπείες της ευρείας ανοσοκαταστολής, οι νέες αντι-Β θεραπείες υπερτερούν στην αναλογία αποτελεσματικότητας/παρενεργειών. Οι μελλοντικές θεραπείες αναμένεται να είναι ακόμα περισσότερο στοχευμένες, δηλαδή να στρέφονται μόνο έναντι των αυτοαντιδραστικών Β λεμφοκυττάρων χωρίς να επηρεάζουν καθόλου την άμυνα έναντι λοιμώξεων και νεοπλασιών.