α-Hederin inhibits the platelet activating factor-induced metastasis of HCC cells through disruption of PAF/PTAFR axis cascaded STAT3/ MMP-2 expression

α-Hederin inhibits the platelet activating factor-induced metastasis of HCC cells through disruption of PAF/PTAFR axis cascaded STAT3/ MMP-2 expression.

Linna Cao, Yiwei Zhang, Jinxia Mi, Zhanhao Shi, Zhaoqin Fang, Dongwei Jia, Zhiqiang Pan Peike Peng

Pharmacological Research 178 (2022) 106180.

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106180

            Πρόσφατα (11/3/2022) στο επιστημονικό περιοδικό Pharmacological Research δημοσιεύτηκε η εργασία Κινέζων επιστημόνων (από δύο Πανεπιστήμια και ένα Ερευνητικά κέντρο της Σαγκάης) που αναφέρεται σε νέες στρατηγικές που υποδεικνύουν νέο πιθανό φάρμακο για την θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Στη δημοσίευση αυτή επισημαίνεται ότι η μετάσταση παραμένει ένα κρίσιμο εμπόδιο στην κλινική θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Και επιπλέον ότι η έρευνα για πιθανές αντικαρκινικές ενώσεις από φαρμακευτικά βότανα που δρουν κατά της μετάστασης του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον.

            Στη συνέχεια αναφέρονται τα ακόλουθα: Η ένωση α-Hederin (που από χημική άποψη είναι μία τριτερπενοειδής σαπωνίνη) έχει αναφερθεί ότι παρουσιάζει κυτταροτοξικότητα για διάφορες καρκινικές κυτταρικές σειρές, προκαλώντας καταστροφή των μιτοχονδρίων των καρκινικών κυττάρων και θάνατο αυτών. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά για την ανασταλτική δράση της α-Hederin για τη μετάσταση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και για τους μηχανισμούς που γίνεται αυτή. Στην εργασία αυτή, με τη βοήθεια γνωστών σύγχρονων και επιστημονικά αποδεκτών μεθόδων, διερευνήθηκαν οι πιθανοί τρόποι που δρα η α-Hederin, και τελικά επικεντρώθηκε η μελέτη στον υποδοχέα (PTAFR) του Παράγοντα Ενεργοποίησης των Αιμοπεταλίων (Platelet-Activating Factor, PAF). Είναι γνωστό από τη βιβλιογραφία ότι η ενεργοποίηση της δράσης της πορείας PAF/PTAFR συμβάλλει στην έναρξη και στην εξέλιξη του καρκίνου. Στην εργασία αυτή αποδεικνύεται, για πρώτη φορά διεθνώς, ότι μια μη τοξική ποσότητα της α-Hederin αναστέλλει σε πειραματόζωα την κυτταρική μετάσταση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος που προκαλείται από τον PAF, όπως και την πνευμονική μετάσταση. Επιπλέον, αποδεικνύεται ότι, όταν τα καρκινικά κύτταρα του ήπατος διεγείρονται από PAF, η α-Hederin (που είναι ένας αναστολέας του PAF) μειώνει την προκαλούμενη από τον PAF παραγωγή της μεταλλοπρωτεϊνάσης-2, λόγω της αναστολής της ενεργοποίησης της μετάδοσης του σήματος μέσω της πορείας STAT3 στα κύτταρα του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Αυτά τα ευρήματα αναδεικνύουν μια νέα στρατηγική στην θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος που υποδεικνύει μηχανισμούς που εμπλέκουν τον PAF. Τέλος, αποδεικνύει ότι o αναστολέας του υποδοχέα του PAF, η α-Hederin, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως υποψήφιο φάρμακο για την θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.

            Στην εργασία τους αυτή γίνεται αναφορά (References  #18,21,38,39,4,9,62,63) σε 8 δημοσιευμένες σε διεθνή επιστημονικά περιοδικά εργασίες  μελών της Ελληνικής ερευνητικής ομάδας μελέτης του PAF, η οποία έχει δημιουργηθεί από τον Ομότιμο καθηγητή του ΕΚΠΑ  Κων. Α. Δημόπουλο. Ο PAF είναι ένας ισχυρός μεσολαβητής της φλεγμονής που εμπλέκεται σε πολλές φλεγμονώδους αιτιολογίας παθολογικές καταστάσεις όπως η αθηροσκλήρωση, οι καρδιαγγειακές, ηπατικές και νεφρικές παθήσεις, η αλλεργία, το AIDS κ.λπ. Ασκεί δε τις βιολογικές του δραστηριότητες μέσω υποδοχέα G-πρωτεϊνών. Η ανακάλυψη της χημικής δομής του PAF έχει γίνει από τον Κων. Α. Δημόπουλο όπως και η χημική σύνθεση του PAF. Από το 2009 η εν λόγω ομάδα δημοσίευσε για την εμπλοκή του PAF στην ανάπτυξη και μετάσταση του καρκίνου, όπως και στην ευεργετική δράση των αναστολέων του PAF και μάλιστα στην πιθανή ευεργετική δράση της Μεσογειακής δίαιτας, λόγω των αναστολέων του PAF που έχει αποδείξει η ομάδα ότι υπάρχουν στα τρόφιμα/γεύματα της Μεσογειακής δίαιτας. Η έρευνα της ομάδας σχετικά με τον καρκίνο συνεχίζεται κυρίως στην συνεισφορά νέων συμπλόκων ενώσεων με αντι-PAF και αντικαρκινική δράση.

---

α-Hederin inhibits the platelet activating factor-induced metastasis of HCC cells through disruption of PAF/PTAFR axis cascaded STAT3/ MMP-2 expression.

Linna Cao, Yiwei Zhang, Jinxia Mi, Zhanhao Shi, Zhaoqin Fang, Dongwei Jia, Zhiqiang Pan Peike Peng

Pharmacological Research 178 (2022) 106180.

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106180

          Recently (11 March, 2022) in the scientific journal Pharmacological Research a paper of Chinese scientists (from two Universities and one Research Center in Shanghai) was published that refered to new strategies suggesting a new possible drug for the treatment of hepatocellular carcinoma. This publication points out that metastasis remains a crucial obstacle to the clinical treatment of hepatocellular carcinoma (HCC). In addition, the investigation of the potential anti-tumor compounds from medicinal herb against HCC metastasis is of particular interest.

            As a triterpenoid saponin, α-Hederin has been reported to exhibit cytotoxicity for diverse cancer cell lines by inducing mitochondrial related apoptosis or autophagic cell death. Nevertheless, little is known about the inhibitory effect of α-Hederin on the metastasis of HCC and its underlying mechanisms. In the above paper, integrated well-established target prediction webtool and molecular docking methods were used to predict the potential targets for α-Hederin, and finally it focused on PTAFR, the receptor for platelet-activating factor (PAF). Activation of PAF/PTAFR pathways has been reported to contribute to the initiation and progression of cancer. This publication  showed for the first time that non-cytotoxic concentration of α-Hederin inhibited cell migration and invasion induced by PAF in HCC cells, as well as lung metastasis in vivo. Moreover, it was demonstrated that α-Hederin reduced the PAF-induced matrix metalloproteinase-2 expression through inhibiting the activation of STAT3 in PAF stimulated HCC cells. These findings suggest that α-Hederin functions as a prospective inhibitor of PTAFR and may be utilized as an optional candidate for treatment of HCC.

            This publication refers (References # 18,21,38,39,4,9,62,63) to 8 works published in international scientific journals by members of the Greek research team of the PAF study, which has been created by the Emeritus Professor of the National & Kapodistrian University of Athens C. A. Demopoulos. PAF is a powerful mediator of inflammation involved in many inflammatory pathological conditions such as atherosclerosis, cardiovascular, liver and kidney diseases, allergies, AIDS, etc. It carries out its biological activities through a G-protein receptor. The elucidation of the chemical structure of PAF has been made by C. A. Demopoulos as well as the chemical composition of PAF. Since 2009, the group has published papers on the involvement of PAF in the development and metastasis of cancer, as well as on the beneficial effects of PAF inhibitors and even the potential beneficial effects of the Mediterranean diet, due to the PAF inhibitors that the group has demonstrated that are present in the foods / meals of the Mediterranean diet. The research of this group on cancer continues, mainly, in the contribution of new complexe compounds with anti-PAF and anti-cancer activity.