Αναγέννηση της διαβητικής καρδιάς και του νεφρού με τη χρήση ειδικών για το στρές νανοφορέων θυρεοειδικής ορμόνης (Ερευνητικό Έργο REASON)

Ιορδάνης Μουρούζης, Καρδιολόγος, Αν. Καθηγητής Φαρμακολογίας της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ
Αθανασία Κατσαούνη,
Αντωνία Παντελιδάκη,
Πολυξένη Μαντζουράτου,
Παναγιώτης Βασιλείου,
Κωνσταντίνος Πάντος

Το Εργαστήριο Φαρμακολογίας της Ιατρικής Σχολής Αθηνών (Επιστ. Υπεύθυνος Αν. Καθ. Ιορδάνης Μουρούζης) σε συνεργασία με το Εργαστήριο Βιομηχανικής  Χημείας του ΕΚΠΑ (Επιστ. Υπεύθυνος Καθ. Ερμόλαος Ιατρού), το Ερευνητικό Ινστιτούτο Φαρμακολογίας Mario Negri (Μπέργκαμο, Ιταλία), τη Γαλλική εταιρεία βιοτεχνολογίας OZ BIOSCIENCES SAS (Παρίσι, Γαλλία)  και τη Σχολή Φαρμακευτικής Χημείας του Πανεπιστημίου της Σόφιας (Βουλγαρία) συμμετέχουν στο Ευρωπαϊκό Πρόγραμμα “REASON” με στόχο την ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών για τη διαβητική μυοκαρδιοπάθεια και τη διαβητική νεφροπάθεια με βάση τη νανοτεχνολογία.

Η διαβητική καρδιομυοπάθεια (DC) και η διαβητική νεφροπάθεια (DN) είναι δυο βασικές επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη και συνεισφέρουν κατα 2/3 στους θανάτους των διαβητικών ασθενών. Τα κύρια χαρακτηριστικά των δυο αυτών παθολογικών καταστάσεων είναι η κυτταρική αποδιαφοροποίηση, η υπερτροφία και ο κυτταρικός θάνατος.  Προ-κλινικές και μικρές κλινικές μελέτες έχουν δείξει οτι η θυρεοειδική ορμόνη (ΘΟ) μπορεί να λειτουργήσει ως μια νέα θεραπευτική στρατηγική για την αναστροφή ή της πρόληψη αυτής της δυσπροσαρμοστικής απάντησης σταματώντας την αποδιαφοροποίηση καρδιομυοκυττάρων και ποδοκυττάρων και βελτιώνοντας τη λειτουργικότητα καρδιάς και νεφρών. Εντούτοις, υπάρχει ένα βασικό εμπόδιο στη μετάφραση αυτής της θεραπευτικής στρατηγικής στην κλινική πράξη: οι υψηλές δόσεις ΘΟ που είναι απαραίτητες για να επάγουν την ιστική επιδιόρθωση και αναγέννηση μπορεί να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Προκειμένου να μεγιστοποιήσουμε τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της ΘΟ και να ελαχιστοποιήσουμε τις ανεπιθύμητες ενέργειες στοχεύουμε στην ανάπτυξη καινοτόμων συστημάτων μεταφοράς φαρμάκων που θα βασίζονται σε λιποσωμικούς και πολυμερικούς νανοφορείς και θα έχουν την ικανότητα της στοχευμένης μεταφοράς L-τριϊωδοθυρονίνης (T3) στα παθολογικά διαβητικά κύτταρα με σκοπό την αποκατάσταση της καρδιακής και νεφρικής λειτουργίας.

Στην πρώτη φάση του προγράμματος, χρησιμοποιώντας υπολογιστικά μοντέλα σχεδιασμού νανοφορέων in silico, σχεδιάσαμε και συνθέσαμε έξυπνους Τ3 νανο-μεταφορείς που εκφράζουν επιφανειακά συγκεκριμένο μόριο ικανό να αναγνωρίζει και να προσδένεται πάνω στα παθολογικά καρδιομυοκύτταρα και ποδοκύτταρα. Συγκεκριμένα συνθέσαμε 2 διαφορετικούς τύπους νανοφορέων με βάση τα λιπίδια αλλά και με βάση βιοπολυμερή (PEG).  Ακολούθησε ο έλεγχος της τοξικότητας και της εκλεκτικότητας πρόσληψης που παρουσιάζουν αυτοί οι νανοφορείς σε διάφορα μοντέλα κυτταροκαλλιεργειών. Στη συνέχεια, σημαίνοντας τους νανοφορείς με φθορίζουσες ουσίες, μελετήσαμε in vivo τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες και την βιοκατανομή στους διάφορους ιστούς. Πολύ ενδιαφέροντα αποτελέσμα έχουν προκύψει έως τώρα από τη μελέτη της χρόνιας τοξικότητας in vivo σε διαφορετικές δόσεις αλλά και από τις μελέτες εκλεκτικής πρόσληψης των νανοφορέων in vivo από την διαβητική καρδιά και τον διαβητικό νεφρό με τεχνικές εξελιγμένης μικροσκοπίας. Κατά τον τρίτο χρόνο του προγράμματος θα εξετάσουμε τόσο τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα όσο και την ασφάλεια των Τ3 νανοφορέων μετά από χρόνια χορήγηση in vivo σε διαβητικούς ZDF επίμυες που αναπτύσσουν σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ  αναλύοντας δεδομένα μετρήσεων φυσιολογίας και υπερηχοκαρδιογραφίας καθώς και δεδομένα μοριακών, βιοχημικών, ιστολογικών και μεταγραφικών τεχνικών και θα αναπτύξουμε ένα συγκεκριμένο πλάνο δράσης για να φέρουμε τη νέα αυτή θεραπεία της DC and DN ένα βήμα πιο κοντά στην κλινική εφαρμογή.

Περαιτέρω πληροφορίες μπορείτε να βρείτε στον ακόλουθο σύνδεσμο: https://www.pharmacology-research.gr/portal/el